Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации

Установлено наличие взаимосвязи между пространственной структурой веществ, их растворимостью в воде и липидах, оптической активностью, с одной стороны, и биологическим действием — с другой. Например, такие простые вещества, как двухатомные фенолы, отличаются по токсичности. Менее токсичен из них мета-изомер (резорцин). Биологическое действие зависит от цис-транс-изомерии, трео-эритро-изомерии, оптической изомерии. Оптические изомеры, обладая одинаковым химическим строением и физическими свойствами, исключая лишь направление вращения плоскости поляризованного луча, имеют разную биологическую активность, причем иногда даже противоположную. Чаще всего один из энантиомеров, называемый эутомером, имеет выраженную фармакологическую активность одного вида, а другой энантиомер — дистомер — неактивен. Примером могут служить лекарственные вещества, имеющие в молекуле асимметрический атом углерода. Среди них более 90% адреномиметиков, адреноблокаторов, антикоагулянтов и противоэпилептических средств, более 50 % антигистаминных и местноанестезирующих средств и 20—25 % других лекарственных веществ. Более высокой биологической активностью обладают левовращающие изомеры (гиосциамин в 40 раз, адреналин в 17 раз, тироксин в 4 раза активнее правовращающих антиподов). В других случаях (стероиды, антибиотики) активнее правовращающие изомеры, значительно реже (камфора) оптическая изомерия не влияет на фармакологическую активность. Нередко наблюдается одновременное воздействие различных типов изомерии на фармакологический эффект. Так, из нескольких изомеров пилокарпина наибольшим фармакологическим эффектом обладает правовращающий цис-изомер, а у левомицетина активен только левовращающий 1>-трео-изомер.

Приведенные примеры показывают, что у химика-фармацевта есть определенные предпосылки при выборе тех или иных соединений и функциональных групп при создании нового препарата, однако это будут только ориентировочные наметки, которые далеко не всегда совпадают с поставленной целью.

Зависимость фармакологического действия лекарственных веществ от некоторых физических и химических свойств. Следует заметить, что химическая структура далеко не единственный фактор, влияющий на фармакологическую активность лекарственного вещества. Если даже выбрана оптимальная химическая структура, важно, чтобы лекарственное средство могло быть перенесено к месту действия и поставлено в условия, необходимые для взаимодействия с биологическим субстратом. А для этого надо, чтобы оно обладало определенным комплексом физических и химических свойств, обеспечивающих его распределение в организме, поскольку биологический ответ организма на данное вещество зависит от очень многих факторов: проникновения вещества через липидный слой, транспорта, процессов адсорбции, ионизации, комплексообразования, метаболизма и др., а это уже зависит от физико-химических свойств вещества.

Биологический ответ организма на вещество прежде всего зависит от его растворимости. Растворимость обусловливает распределение вещества в организме и во многом определяет фармакологические свойства препаратов, так как она существенно влияет на проникновение лекарственного вещества из кишечника в кровь (на всасывание, фильтрацию, диффузию и др.), обеспечивая определенную биодоступность вещества.

При синтезе лекарственных веществ определенную ориентировку может дать установленная закономерность на воздействие тех или иных радикалов (атомных групп) на гидрофильность или гидрофобность (липофильность) вещества. Выяснено, что сродство к воде уменьшается при введении радикалов в такой последовательности: карбоксильная -» гидроксильная -> альдегидная -> кетогруппа -> аминогруппа -> амидогруппа -> имидогруппа (гидрофильные группы) и метил -» метилен -^ этил -> пропил -> алкил -> фенил (гидрофобные радикалы).

Большинство жизненно важных систем организма функционирует в водной среде или включает воду, и эта среда представляет определенные требования к структуре лекарственных веществ, молекулы которых должны обладать гидрофильно-гидрофобными свойствами. Последние определяют возможность их распределения между водой и липидами и, следовательно, взаимодействия с ферментами и рецепторами. В этой связи была предпринята попытка систематизировать лекарственные вещества с учетом зависимости между их гидрофобностью и фармакологической активностью. Параметром гидрофобности является логарифм коэффициентов распределения лекарственных веществ в системе «октанол-вода» (lgP). Этот параметр известен для многих лекарственных веществ. Так, интервал варьирования величины lgP зависит от типа действия той или иной группы лекарственных веществ и имеет среднее значение у противомалярийных — 4,5; снотворных — 1,33; анальгетиков — 0,83; адреномиметиков — 0,43; антибиотиков — 0,27; сульфаниламидов — 0,13 и т. д. Следовательно, противомалярийные средства относятся к чрезвычайно гидрофобным веществам, снотворные — к высокогидрофобным и т. д. Подобным образом можно систематизировать все известные фармакологические группы.

Важное значение имеет растворимость лекарственного вещества в липидах, а также коэффициент его распределения между водой и липидами. Этот фактор обусловливает проникновение лекарственного вещества через мембраны к клеткам тканей. При этом проникновение вещества в клетку происходит двумя путями: один из них

—      проникновение молекул водорастворимых веществ и ионов через субмикроскопические (диаметром 0,7-1 нм) заполненные водой поры, пронизывающие протоплазму; второй путь — растворение лекарственных веществ в липидах, которые входят в состав протоплазмы, особенно ее поверхностного слоя. По этому пути осуществляется транспорт лекарственных веществ, нерастворимых в воде, но растворимых в липидах.

Фармакологическая активность многих лекарственных веществ в значительной степени обусловлена блокированием функций ионных каналов в биомембранах. Это взаимодействие может быть представлено как перенос молекулы (части молекулы) вещества из водной среды в органическую фазу, которую представляет канальная система. Представления о ионных каналах как молекулярных мишенях для лекарственных веществ, а также относительной гидрофобности внутренней полости ионных каналов по сравнению с окружающей полярной средой позволяют коррелировать соотношение «структура

—      активность» для данного класса органических молекул. Это дает возможность предсказать эффективность данной группы соединений и вести направленный синтез биологически активных веществ, а также исследовать их влияние на организм.

На скорость всасывания лекарственного вещества влияет и рН среды. Ионы водорода и гидроксила практически не могут проникать в клетки. Препятствием служит их высокая реакционная способность, взаимодействие с концевыми химическими группами, локализованными на поверхности клетки. Исходя из этого, изменяя рН среды при пероральном введении лекарств, можно увеличивать или уменьшать число недиссоциированных молекул и таким образом усиливать или ослаблять процесс проникновения лекарственных препаратов в клетку.

На активность лекарств влияет и молекулярная масса. Например, алифатические соединения (углеводороды и спирты) по мере увеличения молекулярной массы снижают свою активность и токсичность. Полимеры в зависимости от молекулярной массы нередко настолько меняют свое фармакологическое действие, что оно становится противоположным действию исходных мономеров.

Фармакокинетические свойства лекарственных веществ, такие как липофильность, гидрофобность, растворимость прямо или косвенно зависят в растворах от поверхностного натяжения, которое имеет своей основой некомпенсированное взаимодействие между молекулами жидкости, образующими ее поверхностный и ближайший к нему слой. Это приводит к появлению избыточной свободной энергии у молекул поверхностного слоя, которая воздействует не только на физико-химические параметры, но и на биологическую активность. Установлена, например, корреляция между поверхностным натяжением и наркотическим действием некоторых веществ.

Понятно, что каждый из перечисленных факторов сам по себе не является определяющим в фармакологическом действии лекарств. Они находятся во взаимосвязи, установление которой требует колоссальной работы, но позволяющей более целенаправленно управлять синтезом лекарственных веществ.

Пути изыскания и аспекты поиска новых лекарственных веществ. Ведущие направления создания новых лекарственных веществ — исследования в области модификации структуры известных природных соединений. Классический пример — синтез ряда новых анестетиков (анестезин, новокаин, дикаин) на основе глубокого изучения структуры природного алкалоида — кокаина. Таким путем синтезированы новые нитрофураны и некоторые другие соединения.

При разработке новых активных веществ нередко используют способ получения лекарств-предшественников путем присоединения к активной форме группы носителя через различные формы связи (ионная, ковалентная, водородная, комплексная). Носителем может быть сахароза (сердечные гликозиды), пировиноградная кислота, которая является физиологическим компонентом и ее освобождение безвредно для организма.

Определенное значение при синтезе новых лекарственных веществ имеет изучение их метаболизма в организме. Установлено, что возможность создания лекарственных веществ, не образующих метаболиты, неперспективна, так как большинство ксенобиотиков изменяются, метаболизируют в организме. Поэтому целесообразно получать вещества (по известным структурным аналогам) с предсказуемым метаболическим превращением, в результате которого будут образовываться нетоксичные метаболиты. Одновременно с этим можно запрограммировать появление у вещества активно действующего метаболита, снижающего токсичность.

Весьма важным направлением поиска новых лекарственных веществ является исследование эндогенных физиологически активных соединений, синтезированных организмом для регуляции обмена веществ. Первым таким препаратом был адреналин, открытый еще в 1895 г. К настоящему времени выделено значительное количество эндогенных соединений, представляющих по химической структуре амины, аминокислоты, пептиды, глюкопротеиды, пурины и др. Они влияют на регуляцию нервных процессов, метаболизма, на иммунные реакции, рост тканей и другие жизненные функции организма. Эти соединения представляют интерес и в том плане, что, являясь «продуктами» организма, они родственны с ним в антигенном плане и не вызывают аллергических реакций. Кроме того, они, как правило, низкотоксичны. Изучение таких веществ открывает простор для синтеза аналогов, которые бы обладали более позитивными фармакологическими эффектами (эффективностью, специфичностью, избирательностью, безвредностью и т. д.).

В организме есть все вещества, регулирующие, а при патологиях корректирующие его жизнеобеспечение и, следовательно, оказывающие влияние на системы и органы. Ряд этих веществ уже выделен и синтезирован (гормоны, ферменты, медиаторы и др.), проявляющие стимулирующее, угнетающее, противовоспалительное, анальгетическое, иммуностимулирующее и др. виды действия. За этими эндофармпрепаратами и, конечно же, за многими другими, которые будут получены, — будущее. В этом направлении и работают многие НИИ и исследователи.

Аспекты поиска новых лекарств, изыскание новых лекарственных веществ состоит из трех основных этапов: химический синтез, установление фармакологической активности и безвредности (токсичности). Такая стратегия поиска с большой затратой времени, реактивов, животных, труда чрезвычайно малоэффективна. Например, эффект поиска биологически активных веществ составляет примерно около 0,01-0,02%, т. е. в среднем из 5000—10 000 синтезированных препаратов путевку в практику получает лишь одно лекарственное средство.

При этом используется эмпирический поиск (осуществляемый классическим методом проб и ошибок), при котором, исходя из эмпирически установленных закономерностей о влиянии различных функциональных групп на биологическую активность, осуществляется синтез ряда соединений, проводятся предварительные испытания, отбираются перспективные вещества, которые и подвергаются тщательной всесторонней проверке.

Существует направленный поиск, при котором конструирование лекарств осуществляется в предварительном теоретическом предсказании возможной биологической активности вещества на основе исследования ее связи с химической структурой. При этом поиск ведется с использованием методов математического моделирования с помощью банков данных, заложенных в ЭВМ.

К эмпирическому поиску относится и принцип модификации молекул, при помощи которого синтезирован ряд полусинтетических антибиотиков, анестетиков, противоопухолевых и других средств.

Все варианты эмпирического поиска объединяет метод скрининга (просеивания), выявляющий активные препараты из огромного числа потенциально биологически активных веществ как синтезированных, так и природных соединений. Метод скрининга постоянно совершенствуется и в настоящее время используется один из его вариантов —метод расчетного скрининга, позволяющий производить не только отсев неперспективных соединений, но и на основании изучения математической зависимости между химической структурой и биологическим действием дать рекомендации по направленному синтезу лекарственных веществ. При этом методе широко используются электронные вычислительные машины, что позволяет практически конструировать лекарственные вещества с заданными параметрами.

Доклинические и клинические испытания новых лекарственных средств. Существует общее правило: все доклинические и клинические испытания должны проводиться с образцами веществ, которые были предварительно подвергнуты тщательному контролю качества. При этом данные испытания проводятся в сравнительном аспекте с существующими наиболее эффективными аналогами.

Доклинические испытания включают проверку фармакологических, фармацевтических и токсикологических свойств испытуемого образца, по унифицированным тестам и методикам, утвержденным Фармакологическими комитетами (медицинским или ветеринарным). Они подразделяются на определении специфической активности вещества (фармакологические исследования) и его безвредности (токсикологические исследования). При определении специфической активности изучают влияние препарата на физиологические системы организма с целью установления фармакотерапевтического действия. В этой стадии испытаний предварительно устанавливают оптимальную дозу, схемы (курс) применения и способы введения. Токсикологические исследования позволяют выявить возможные побочные эффекты испытуемого вещества при тщательном изучении острой, подострой и хронической токсичности, а также установить возможные специфическую и неспецифическую токсичность и совместимость или, наоборот, несовместимость с другими лекарственными веществами.

Клинические испытания проводятся с ведома Департамента ветеринарии, разрешение на которые предварительно дает Фармсовет на основании проведенных доклинических исследований. Подробно эти вопросы изложены в разделе «Определение эффективности и токсичности лекарственных веществ».

1. ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ

1.1 ОБЩАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

1.1.1 ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Источники и пути получения лекарственных веществ. Для получения неорганических лекарственных веществ используют минеральное сырье либо сами минералы, либо отдельные вещества.

Основными источниками синтетических органических веществ являются продукты сухой перегонки каменного угля, дерева, горючих сланцев и различных фракций нефти и газа. Переработкой этих видов сырья занимается коксохимическая, лесохимическая и нефтеперерабатывающая промышленности. Продукты переработки широко используют в самых различных отраслях народного хозяйства, в том числе и в фармацевтической промышленности.

Значительное количество лекарственных веществ получают из каменноугольной смолы, которая представляет собой смесь, включающую более 400 различных ароматических и гетероциклических соединений. С помощью ректификационных колонок каменноугольную смолу разделяют на фракции, содержащие основные продукты и установленные температурные интервалы (пределы выкипания), после чего каждую фракцию перегоняют в более узком температурном интервале, выделяя индивидуальные вещества. Для их очистки используют адсорбцию, обработку серной кислотой (сульфирование), щелочами (выделение фенолятов) и т. д. Выделенные индивидуальные вещества служат исходными продуктами для синтеза различных органических веществ, в том числе лекарственных препаратов.

Примерно аналогично перерабатывают древесину, которая при сухой перегонке образует древесный уголь и две фракции жидкостей. Одна из них содержит метиловый спирт, ацетон и уксусную кислоту, а другая (древесный деготь) — фенолы и ряд органических веществ. Древесина является также источником получения фурфурола, из которого синтезируют нитрофураны.

Многие лекарственные средства, используемые в медицине и ветеринарии, имеют растительное происхождение (более 40%). Эти вещества, как правило, обладают низкой токсичностью и незначительными побочными эффектами при длительном применении. По данным ВОЗ, в 73 странах мира для лечебных целей применяют около 10 000 видов лекарственных растений, но в официальные издания 38 стран входит только 1884 вида. В 1978 г. в ВОЗ был издан «Перечень наиболее широко используемых во всем мире видов лекарственных растений», в который вошло 235 наименований. У нас применяют около 200 видов растений и получают из них более 100 лекарственных веществ, в том числе около 50 алкалоидов и 20 сердечных гликозидов. Само растительное сырье (листья, цветки, семена, плоды, корни, корневища растений) также может быть использовано в форме настоек, настоев, отваров, сборов при многих болезнях. Кроме того, из этого сырья выделяют эфирные и жирные масла, смолы, белки, углеводы, которые либо прямо используют как лекарственные средства, либо в качестве исходного сырья для их получения. Растительное сырье является источником получения природных биологически активных веществ: алкалоидов, терпенов, гликозидов, витаминов.

Сырье животного происхождения (органы, ткани, железы убойного скота) является источником получения индивидуальных веществ — гормональных препаратов.

С помощью микроорганизмов получают ценнейшие лекарственные средства — антибиотики, до сих пор не имеющие себе равных по частоте и глобальности применения их в медицине и ветеринарии.

В последнее время для получения лекарственных веществ стали использовать гидробионтов (морских организмов). Они являются носителями азотсодержащих алифатических веществ, галогенсодержащих соединений ароматического ряда (производных бензола), гетероциклических производных, полиеновых кислот, терпеноидов, микроэлементов, витаминов, иммуностимуляторов и др. веществ. Использование гидробионтов для получения лекарственных веществ весьма перспективно.

Однако синтез лекарственных веществ — важнейшая составная часть фармацевтической химии. С помощью органического синтеза получают ряд природных биологически активных веществ (БАВ): алкалоиды (атропин, кофеин), витамины (кислота никотиновая), антибиотики (левомицетин) и др.

С помощью частичного синтеза (полусинтеза) получают многие лекарственные вещества — синтетические аналоги алкалоидов, витаминов, продукты гидролиза гликозидов, полусинтетические антибиотики, а также аналоги андрогенных, гестагенных, эстрогенных гормонов, анаболические стероидные препараты и др.

В то же время сложность технологических процессов, многостадийность синтеза вызывают необходимость разработки рациональных схем направленного синтеза. Определенное значение в решении этой проблемы имеет изучение биогенеза природных соединений, происходящего в живой клетке через образование метаболитов и конъюгатов.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26