Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации

Пиридоксина гидрохлорид и пиридитол легко растворимы в воде, шридоксальфосфат — мало растворим. В органических растворите-шх препараты не растворимы или трудно растворимы. Пиридитол мало растворим в этаноле.

Подлинность пиридоксина гидрохлорида и пиридоксальфосфата подтверждают по УФ-спектрам. Растворы препаратов в фосфатном буферном растворе (рН 7,0) имеют максимум поглощения у первого — при 254 и 324 нм, у второго — при 330 и 388 нм.

Количественно пиридоксина гидрохлорид определяют двумя способами, один из которых основан на использовании неводного титрования, а второй заключается в нейтрализации связанной соляной кислоты в препарате 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор — бромтимоловый синий). Содержание пиридоксальфосфата и пириди-тола определяют также методом неводного титрования, но без добавления ацетата ртути. При определении первого используют растворитель — смесь уксусного ангидрида и муравьиной кислоты (индикатор

—раствор Судана III), для второго растворителем служит смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (1:30). Перед титрованием смесь нагревают до кипения, охлаждают и титруют (индикатор - кристаллический фиолетовый). Для пиридитола НТД рекомендует меркуриметрический метод, позволяющий установить количество хлора, которого в препарате должно быть 15,75—16,2 % (титрант — 0,1 М раствор нитрата ртути (II), индикатор — дифенилкарбазон).

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре. Назначают при недостатке витаминов В6 (токсикоз у беременных, хорея, пелагра, острые и хронические гепатиты и т. д.).

Производные пиперидина и пиперазина. Производные пиперидина. Пиперидин (гидрированный пиридин) — структурная основа многих лекарственных веществ, отличающихся по фармакологическому действию. Наиболее широко применяют промедол и циклодол. Это — белые кристаллические вещества. Промедол легко растворим в воде, растворим в этаноле. Циклодол мало растворим в воде и медленно — в этаноле.

Подлинность препаратов подтверждают путем осаждения в виде пикратов (желтый осадок). Циклодол из водного раствора можно осадить хлорной кислотой. Температура плавления перекристаллизованного осадка 173—176 °С. Препараты могут быть идентифицированы и другими осадительными (общеалкалоидными) реактивами. Для идентификации могут быть применены цветные реакции.

Количественное определение препаратов выполняют методом неводного титрования, используя общий принцип определения гидрохлоридов органических оснований. Для определения препаратов в лекарственных формах рекомендована унифицированная экстракци-онно-фотометрическая методика (реактив — метиловый оранжевый).

Промедол и циклодол хранят по списку А в хорошо укупоренной таре. Промедол используют как заменитель морфина, циклодол применяют для лечения паркинсонизма.

Производное пиперазина. Пиперазин в виде гексагидрата используют для получения уродана, а пиперазина адипинат и дитразина цитрат — в качестве антигельминтиков.

Это — белые кристаллические вещества без запаха. Пиперазина адипинат растворим в воде, практически не растворим в этаноле, дитразина цитрат — очень легко растворим в воде и трудно — в этаноле. В других органических растворителях препараты практически не растворимы.

Подлинность пиперазина адипината устанавливают, идентифицируя наличие адипиновой кислоты и пиперазина. Адипиновая кислота выпадает в осадок после действия на 5%-ный раствор препарата концентрированной соляной кислотой. Температура плавления осадка 151—154 "С. Пиперазин обнаруживают, действуя на аналогичный раствор разведенной соляной кислоты и 30%-ным раствором нитрита натрия. При нагревании до удаления оксидов азота образовавшийся осадок (после промывания и высушивания) должен иметь температуру плавления 157—159°С. Подлинность дитразина цитрата устанавливают по ИК-спектру предварительно выделенного основания, а также по температуре плавления полученного из основания дитразина (около 152 °С).

Количественное определение пиперазина адипината выполняют гравиметрическим методом. Оно основано на осаждении его хромовой кислотой при охлаждении льдом. Дитразина цитрат определяют методом неводного титрования, растворяя ледяной уксусной кислотой (титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиолетовый).

Хранят препараты в хорошо укупоренной таре, дитразина цитрат — по списку Б. Применяют в качестве антигельминтиков.

Производные пиримидина. Производные барбитуровой кислоты. Пиримидин (шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота) составная часть структуры молекул синтетических и биологически активных природных веществ (алкалоидов, витаминов). Из его синтетических соединений широко применяют производные барбитуровой кислоты или циклические уреиды. В отличие от ациклических уреи-юв они представляют собой продукты конденсации полного амида угольной кислоты (мочевины) с производными малоновой кислоты. Применяемые в лечебной практике производные барбитуровой кисло-гы можно разделить на две группы: барбитураты (лактамная форма) и натриевые соли барбитуратов (лактимная форма).

Барбитураты (барбитал, фенобарбитал, бензонал) и их натриевые ;оли {барбитал-натрий, этаминал-натрий, гексенал, тиопенталчш-лрий) различаются по характеру радикалов.

Синтез этих препаратов состоит из двух этапов: вначале получают соответствующий эфир малоновой кислоты, затем осуществляют его конденсацию с мочевиной (в присутствии алкоголята натрия в среде абсолютного спирта).

Барбитураты представляют собой белые кристаллические порошки без запаха, практически не растворимы или очень мало растворимы (барбитал) в воде, растворимы или трудно растворимы в этаноле и эфире (фенобарбитал легко растворим в этаноле). Водные и спиртовые растворы имеют кислую реакцию. Барбитал и фенобарбитал трудно растворимы, а бензонал — легко в хлороформе. Натриевые соли — мелкокристаллические порошки или сухая пористая масса (тиопентал-нитрий — желтоватого цвета со слабым запахом серы). Они гигроскопичны, растворимы или очень легко растворимы в воде и этаноле (за исключением барбитал-натрия, который мало растворим в этаноле), практически не растворимы в эфире. Водные растворы имеют щелочную реакцию.

Для идентификации барбитуратов могут быть использованы образования моно- и дизамещенных комплексов с солями меди (II) в присутствии пиридина. Комплексы имеют лиловую окраску. Все барбитураты и их натриевые соли образуют с ионом кобальта комплексные соединения, окрашенные в сине-фиолетовый цвет (в присутствии хлорида кальция). Цветная реакция с раствором сульфата меди (II) позволяет отличать препараты друг от друга: барбитал дает синее окрашивание и осадок красно-сиреневого цвета; фенобарбитал — осадок бледно-сиреневого цвета; бензонал — серо-голубое окрашивание, переходящее в сиреневое; барбитал-натрий — синее окрашивание, затем выпадает осадок красно-сиреневого цвета; этаминал-натрий — осадок голубого цвета; гексенал — голубое окрашивание, переходящее в ярко-синее, затем выпадает белый осадок; тиопентал-натрий — желто-зеленое окрашивание со взвешенным осадком. Барбитураты могут быть обнаружены и с помощью общих цветных реакций.

Для натриевых солей ГФ рекомендует выполнять испытание, основанное на нейтрализации препаратов разведенной соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и определяют его температуру плавления. Кроме того, обнаруживают ион натрия (по окраске натрия). Для отличия препаратов друг от друга можно использовать и реакции на функциональные группы.

Количественно по ГФ барбитураты определяют методом нейтрализации в среде неводных растворителей: растворяют в диметилфор-мамиде или смеси диметилформамида и бензола и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (в смеси метанола и бензола, индикатор — тимоловый синий). Количественно определение барбитуратов и их солей можно выполнить и аргентометрическим методом, а также спектрофотометрией.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре — в банках из темного стекла, в защищенном от света месте (фенобарбитал и бензонал). Применяют в качестве снотворных и наркотических средств, а бензонал — как противоэпилептическое средство.

Производные гексагидропиримидиндиона. К этой группе относится гексамидин, сходный по химической структуре с фенобарбиталом. Его синтезируют путем взаимодействия диамида фенилэтилмалоно-вой кислоты с муравьиной кислотой при нагревании. Практически не растворим в воде, мало растворим в этаноле и ацетоне.

Подлинность гексамидина устанавливают по УФ-спектру раствора в этаноле (растворяя при нагревании). Имеет три максимума поглощения ~ при 252, 258 и 264 нм. При его нагревании в пробирке с кристаллическим гидроксидом натрия образуется аммиак, карбонат натрия, натриевая соль фенилэтилуксусной кислоты и, в отличие от барбитуратов, формальдегид. Количественно препарат определяют методом Кьельдаля, устанавливая его содержание по азоту.

Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре. Применяют подобно бензоналу в качестве противосудорожного препарата. Выраженным снотворным действием не обладает.

Производные урацила. Изура1гдла(1,2,3,4-тетрагидропиримидинди-он) синтезируют фторурацил, фторафур, калия оротат, метилурацил. Синтез основан на циклизации алифатических соединений. Это — белые (фторурацил с желтоватым оттенком) кристаллические вещества без запаха, мало растворимы в воде и органических растворителях.

Объективными константами, подтверждающими подлинность препаратов, являются максимумы светопоглощения и значения удельных показателей поглощения в растворах кислот и щелочей при длине волны 285 нм (калия оротат), 265 (фторурацил), 270 (фторафур) и 275 нм (метилурацил).

Производные урацила в тех условиях, что и барбитураты, образуют окрашенные в фиолетовый цвет соединения с солями кобальта, а также белые осадки с растворами нитрата серебра и дихлорида ртути. Наличие урацила обнаруживают различными химическими реакциями: по обесцвечиванию бромной воды (метилурацил, фторурацил), образованию крас но-оранжевого осадка под действием раствора л-нитродиазобензола (метилурацил).

Для испытания подлинности фторафура применяют реакцию щелочного гидролиза. Фгорид-ионы во фторурациле обнаруживают после предварительной минерализации со смесью для спекания, после чего осадок растворяют и при рН 4,0-5,0 действуют раствором хлорида кальция (появляется белая опалесценция). Калия оротат подобно пуриновым соединениям дает положительную мурексидную пробу. Ее выполняют, выпаривая на водяной бане смесь препарата с пергидролем и соляной кислотой до образования малиново-красного окрашивания. Отличить калия оротат от пуринов можно по цветной реакции с хлоридом железа (III) — появляется красновато-коричневое окрашивание.

Существует ряд методов для количественного определения препаратов. Фторурацил можно определить косвенно титритометрическим методом, действуя 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор — феноловый красный). Количественное определение фторафура выполняют бромидброматометрическим методом, основанным на способности производных урацила вступать в реакции галогенирования.

Калия оротат определяют после предварительного прокаливания точной навески в платиновом тигле при 600°С до получения белого осадка карбоната калия, который растворяют в воде и титруют 0,1 M раствором соляной кислоты (индикатор — бромфеноловый синий). Метилу-рацил, как и фторурацил, определяют подобно барбитуратам, используя в качестве растворителя диметилформамид (титрант — 0,1 М раствор гидроксида натрия в смеси метанола и бензола, индикатор — раствор тимолового синего в диметилформамиде). Кроме того, для определения производных урацила используют спектрофотометрию, ТСХ, ВЭЖХ и другие методы.

Фторурацил и фторафур хранят по списку А в защищенном от света месте, калия оротат — в обычных условиях, а метилурацил — по списку Б в сухом месте. Фторурацил и фторафур применяют как противоопухолевые средства, калия оротат — как анаболический препарат, а метилурацил — как стимулятор лейкопоэза.

Витамины пиримидинотиазолового ряда и их производные. Препараты тиамина. Основу химической структуры тиамина составляют два гетероцикла — пиримидин и тиазол, которые связаны между собой метиленовой группой, отсюда тиамин и относят к этой группе витаминов. В лечебной практике используют тиамина бромид и тиамина хлорид. Синтез тиамина состоит из трех этапов: синтез пиримидиновой части молекулы, синтез тиазолового цикла и связывания их между собой. Связывание циклов в одну молекулу осуществляют сплавлением при 100—120 °С либо нагреванием в органическом растворителе, например в бутиловом спирте.

Это — белые или с желтоватым оттенком кристаллические вещества со слабым характерным запахом, легко растворимы в воде, мало — в этиловом спирте, практически не растворимы в других органических растворителях.

Подлинность препаратов можно подтвердить по УФ-спектрам. Так, 0,0015 %-ный раствор тиамина бромида в 0,1 М растворе соляной кислоты имеет максимум поглощения в области 246 нм. Идентифицируют препараты с помощью реакции, основанной на окислении тиамина в щелочной среде (реакция тиохромной пробы). Тиохром из водных растворов извлекают бутиловым или изоамиловым спиртом. Эти растворы при УФ-облучении имеют характерную синюю флуоресценцию, исчезающую при подкислении и вновь возникающую при подщелачивании. Реакцию образования тиохрома используют и для количественного флуориметрического определения тиамина. Препараты тиамина из растворов количественно осаждаются некоторыми осадительными (общеалкалоидными) реактивами (кремневольф-рамовой, фосфорновольфрамовой, пикролоновой кислотами и др.). Реакция с кремневольфрамовой кислотой рекомендуется для гравиметрического и фотонефелометрического определения препаратов тиамина. Тиамина хлорид количественно определяют методом неводного титрования. Растворитель — безводная уксусная кислота, титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиолетовый. Тиамина бромид количественно определяют способом, основанным на нейтрализации гидробромида с последующим аргентометрическим титрованием суммы бромид-ионов. Имеются и другие методы.

Препараты хранят в герметически закрытой таре без контакта с металлами, предохраняют от действия света и влаги. Назначают при нарушении функции нервной системы и других проявлениях гиповитаминоза.

Фосфорные эфиры тиамина и его производные. Наличие спиртового гидроксила в молекуле тиамина позволяет синтезировать его моно- и трифосфорные эфиры. В лечебной практике применяют фосфотиа-мин, кокарбоксилазы гидрохлорид для инъекций и бенфотиамин.

Бенфотиамин практически не растворим в воде и этаноле, растворим в 1%-ном растворе гидроксида натрия. Фосфотиамин и кокарбоксилазы гидрохлорид легко растворимы в воде, практически не растворимы в этаноле.

Наиболее объективная идентификация, позволяющая не только дать групповую оценку, но и отличить их друг от друга, может быть достигнута с помощью ИК-спектроскопии. ИК-спектры препаратов характеризуются наличием семи основных полос в области 3500— 1500 см"1, причем у тиамина хлорида и тиамина бромида они существенно различаются по интенсивности, а фосфорные эфиры имеют свои четкие характерные полосы. Общее испытание подлинности препаратов основано на обнаружении фосфора, содержащегося в их молекулах. Подлинность кокарбоксилазы гидрохлорида и фосфотиа-мина подтверждают также, обнаруживая тиамин по реакции образования тиохрома. Этой же реакцией подтверждают бенфотиамин, но выполняют после предварительного нагревания препаратов в течение 20 мин на кипящей водяной бане.

Количественное определение бенфотиамина и фосфотиамина выполняют спектрофотометрическим методом. Содержание кокарбоксилазы гидрохлорида устанавливают путем нейтрализации навески препарата ОД М раствором гидроксида натрия (индикатор — тимол-фталеин).

Хранят препараты в сухом, защищенном от света месте. Кокарбоксилазы гидрохлорид для инъекций хранят в ампулах при температуре не выше 5 °С. Применяют препараты, как аналоги препаратов тиамина, а кокарбоксилазу — для инъекций при нарушениях сердечно-сосудистой деятельности и коронарного кровообращения.

Производные бензофурана и бензопирана. Фурани у-пиран способны образовывать конденсированные системы с ядрами бензола, например бензофуран (кумарон) и 1,4-бензопиран. Ядра бензола а-пирана образуют конденсированную гетероциклическую систему — 1,2-бензопиран. Производные 1,4- и 1,2-бензопирана, содержащие кетонные группы, называют соответственно у-хромон и кумарин.

Производные 4-оксикумарина. Препараты содержат в молекуле одну или две гетероциклические системы кумарина с оксигруппой в положении 4. К ним относятся фепромарон и неодикумарин. Исходным продуктом синтеза неодикумарина служит 4-оксикумарин и этиловый эфир глиоксалевой кислоты, который получают из щавелевой кислоты. Это — белые или с кремовым оттенком кристаллические вещества. Очень мало (неодикумарин) или практически не растворимы (фепромарон) в воде, мало растворимы в этаноле, растворимы в растворах гидроксидов щелочных металлов (поскольку являются фенолами). Различаются по растворимости в ацетоне, в котором неодикумарин умеренно растворим, а фепромарон — растворим.

Подлинность препаратов можно установить по ИК-спектрам, а также с помощью УФ-спектрометрии. Испытание на подлинность и количественное определение основаны на использовании химических свойств, обусловленных наличием в их молекулах тех или иных функциональных групп (фенольного гидроксила, лакгонного цикла, этоксильной и кетонной групп), а также деструкцией молекул. При сплавлении препаратов щелочью происходит разрыв лакгонного кольца с образованием салицилат-иона, который обнаруживают по выпадению осадка салициловой кислоты после подкисления фильтрата соляной кислотой или цветной реакцией с хлоридом железа (III) (сине-фиолетовое окрашивание).

Для идентификации и количественного определения препаратов используют способность входящих в молекулы фенольных гидроксилов к этерификации.

Препараты хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Применяют в качестве антикоагулянтов непрямого действия (антивитаминов группы К).

Препарат карбокромен. Карбокромен легко растворим в воде, этаноле и хлороформе. Подлинность устанавливают по УФ-спектру 0,001%-ного раствора в этаноле, который имеет максимум поглощения при 322 нм и оптическую плотность 0,41±0,02. Количественное определение выполняют в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии ацетата ртути (II), используя в качестве титранта 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор — кристаллический фиолетовый).

Хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте. Применяют при ишемической болезни сердца.

Производные хромана. Токоферолы (витамины группы Е). Источник получения их — масло зародышей пшеницы или кукурузы, которое подвергают гидролизу, а неомыляемый осадок (около 5 %) растворяют в спирте, хлороформе или дихлорэтане. Затем растворитель удаляют, остаток растворяют в ацетоне и метиленовом спирте и при —10 "С выкристаллизовывают стерины. Остаток стери-нов осаждают дигитонином. Смесь токоферолов осаждают и разделяют хроматографическим методом.

Выделены из природных источников или получены синтетически семь различных веществ, обладающих Е-витаминной активностью (токоферолов). По химическому строению они представляют собой производные хромана (бензо-у-дигидропирана), который включает ядро бензола, конденсированное с гидрированным ядром у-пирана. Основой химической структуры всех семи токоферолов является то-кол. Отличаются токоферолы числом метальных групп, существенно влияющих на биологическую активность.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26