Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации
Из
полусинтетических аналогов эстрадиола применяют этинилэс-традиол, местранол и
эстрадиола дипропионат.
Препараты
представляют собой белые или со слабым кремоватым оттенком кристаллические
вещества, практически не растворимые в воде, легко — в хлороформе, умеренно,
трудно или растворимы (эти-нилэстрадиол) — в этаноле.
Для
установления подлинности используют цветную реакцию с концентрированной серной
кислотой. В присутствии этинилэстра-диола появляется оранжево-красная окраска с
желтовато-зеленой флуоресценцией; в присутствии местранола — кроваво-красная; эстрадиола
дипропионат гидролизуется с образованием пропионовой кислоты, при последующем
нагревании с этанолом образуется этиловый эфир пропионовой кислоты, имеющий
характерный запах. Подлинность этинилэстрадиола, местранола и эстрадиола
дипропио-ната подтверждают по ИК-спектрам, снятым в вазелиновом масле в области
от 4000 до 200 см:1.
Этинилэстрадиол
количественно определяют методом косвенной нейтрализации, так же как и прегнин.
По МФ определение этинилэстрадиола выполняют спектрофотометрическим методом в
среде безводного этанола при длине волны 281 нм. Для количественного
определения эстрадиола дипропионата применяют реакцию омыления 0,1 М спиртового
раствора гидроксида калия, избыток которого титруют 0,1 М раствором соляной
кислоты (индикатор фенолфталеин).
Препараты
хранят по списку Б в хорошо укупоренных банках (этинилэстрадиол в склянках
оранжевого стекла). Назначают в качестве эстрогенных средств. Местранол — один
из компонентов таблеток инфекундина, а этинилэстрадиол входит в состав
противозачаточных средств — марвелона, нон-овлона, овидона.
Синтетические
препараты эстрогенного действия. Вещества эстро-генного действия имеются не
только среди стероидных, но и в ряду ароматических соединений, например
производных фенанатрена, ди-фенильных и др. Так были синтезированы синэстрол
(производное дифенилэтана) и диэтилстильбэстрол (производное
стильбена).
Это — белые
кристаллические порошки (синэстрол иногда с желтоватым оттенком), без запаха,
практически не растворимы или очень мало растворимы в воде. Синэстрол легко
растворим в этаноле, а диэтилстильбэстрол мало растворим в хлороформе, что
можно использовать для их отличия друг от друга.
Для испытания
подлинности ГФ рекомендует ряд цветных реакций, например с концентрированной
серной кислотой. При действии концентрированной серной кислоты на
хлороформенный раствор синэстрола (в присутствии формалина) слой хлороформа
окрашивается в вишнево-красный цвет, а раствор диэтилстильбэстрола приобретает
оранжевое окрашивание, постепенно исчезающее после разбавления водой. При
действии бромной воды на раствор синэстрола в ледяной уксусной кислоте
появляется осадок желтого цвета. Диэтилстильбэстрол при той же реакции в
присутствии жидкого фенола образует появляющееся при нагревании
изумрудно-зеленое окрашивание.
Для идентификации
и количественного определения используют УФ-спектрофотометрию. Растворы
препаратов в 0,1 М растворе гид-роксида натрия имеют максимумы светопоглощения
в области 241 (синэстрол) и 260 нм (диэтилстильбэстрол), в этаноле раствор
синэстрола имеет два максимума (229 и 778 нм), а диэтилстильбэстрол один — 242
нм.
Кроме того,
количественное определение препаратов основано на получении сложных эфиров
(диацетильных производных) при нагревании с точно отмеренным количеством
уксусного ангидрида, избыток которого, превратившегося в уксусную кислоту,
оттитровыва-ют 0,5 М раствором гидроксида натрия. Параллельно выполняют
контрольный опыт с тем же количеством уксусного ангидрида.
Хранят
препараты по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света.
По фармакологическому действию близки к природным гормонам. При пероральном
применении не разрушаются в пищеварительном тракте и быстро всасываются.
Гликозиды.
Гликозиды
широко распространены в растительном мире. Это вещества, в которых гликозильная
часть молекулы (циклическая форма Сахаров) связана через атом кислорода, серы
или азота с радикалом органического соединения, не являющегося сахаром {агликон,
или гении). По природе сахарной части гликозиды делят на две группы:
пиранозиды (гликозиды с шестичленным циклом сахарного компонента) и фуранозиды
(гликозиды с пяшчленным циклом сахарного компонента). Агликон связан в
молекуле гликози-да с сахарным компонентом по типу эфирной связи через
полуаце-тальный гидроксил. Процесс гидролиза большинства гликозидов происходит
очень легко под действием ферментов — глюкозидаз, а также под влиянием кислот,
щелочей и при нагревании.
Имеется
несколько классификаций гликозидов — ботаническая, фармакологическая и др.
Исходя из химического строения гликозиды делят на три группы в зависимости от
атома, связывающего сахар и агликон. Различают О-, S- (тиогликозиды) и N-гликозиды. Каждую из
этих групп классифицируют по химической группе агликона.
Стероидные,
или сердечные, гликозиды — это О-гликозиды, аг-ликоны которых имеют стероидную
структуру и отличаются выраженным действием на сердечную мышцу.
Строение
сердечных гликозидов. Источники получения сердечных гликозидов — различные виды
наперстянки (крупноцветковая, пурпурная, ржавая, шерстистая), горицвет
весенний, олеандр, ландыш майский, обвойник, различные виды желтушника,
строфанта, морозника и другие растения, в которых обычно содержатся первичные
(генуинные) гликозиды. Это очень лабильные вещества, легко разлагающиеся (под
действием энзимов, кислот, щелочей, при нагревании) с образованием вторичных
гликозидов, которые также легко могут гидролизироваться на агликоны и остатки
моно-, ди-, три- или тетрасахаридов. У некоторых первичных гликозидов к
сахарному компоненту присоединен остаток уксусной кислоты. Сахара, входящие в состав
сердечных гликозидов, за исключением глюкозы и рамнозы, специфичны для данной
группы веществ и представляют собой 6-дезоксогексозы или их 3-о-метиловые
эфи-ры. Важнейшими моносахаридами, входящими в состав сердечных гликозидов,
являются: D-глюкоза,
L-рамноза, D-дигитоксоза, D-цимароза и L-олеандроза.
Агликоны
сердечных гликозидов имеют стероидную структуру, являются производными
циклопентанофенантрена. По химическому строению агликоны можно разделить на две
группы, отличающиеся структурой присоединенного в положении 17 лактонного цикла.
Пя-тичленный лактонный цикл входит в структуру агликонов кардеио-лидов, а
шестичленный ~ буфадиенолидов. Карденолиды содержатся в различных видах
наперстянки, строфанта, ландыша, желтушника, олеандра, горицвета весеннего и
др. Буфадиенолиды входят в состав морозника, морского лука, а также найдены у
жаб.
Носителем
биологической активности является агликон, сахарный компонент влияет на
скорость всасывания и продолжительность действия. Чем больше остатков
моносахаридов в молекуле гли-козида, тем активнее он действует.
Специфическое
действие гликозида на сердце обусловлено наличием в молекуле агликона пяти- или
шестичленного лактонного цикла, присоединенного в положении 17, и гидроксила —
в положении 14. На кардиотоническое действие большое влияние оказывает
заместитель в положении 10. Большая часть агликонов в этом положении имеет
ме-тильную или альдегидную группу. Окисление альдегидной группы до
карбоксильной значительно снижает активность препарата. К потере фармакологической
активности приводит и замена стероидного цикла агликона различными производными
(бензола, нафталина и др.).
Наиболее
сложная химическая структура у гликозидов наперстянки. При гидролитическом
расщеплении, а также при хранении и высушивании сырья первичные гликозиды
превращаются во вторичные и другие продукты. К вторичным гликозидам наперстянки
относятся дигитоксин, гитоксин (наперстянка пурпурная). Эти же вторичные
гликозиды выделены и из наперстянки шерстистой (в ней содержится также
дигоксин).
Первичный
гликозид наперстянки шерстистой — дигиланид С под названием целанид и
вторичный гликозид наперстянки пурпурной — дигитоксин включены в ГФ. В
ГФ включен также строфантин ^(получают из семян строфанта Комбе).
В растении
обычно содержится несколько сердечных гликозидов и целый ряд сопутствующих
веществ. Общая схема получения сердечных гликозидов заключается в
предварительном обезжиривании растительного сырья эфиром или лигроином. Затем
сырье настаивают в 70%-ном этаноле, который отгоняют под вакуумом и из остатка
извлекают первичные гликозиды теплой водой, настаивая несколько дней. Из
полученной смеси эфиром удаляют смолы и раствором ацетата свинца — сапонины.
Гликозиды осаждают, насыщая смесь водным раствором сульфата аммония. Разделение
смеси гликозидов основано на различии их растворимости в органических
растворителях, для чего используют хроматографические методы.
Свойства и
испытания препаратов сердечных гликозмдов. Целанид, дигитоксин, дигоксин и
строфантин К представляют собой белые или бесцветные кристаллические вещества,
мало или практически не растворимые в воде и в органических растворителях.
Для
установления их подлинности могут быть использованы общие реакции. Первая
группа цветных реакций позволяет обнаружить наличие стероидного цикла в
молекуле, например реакция Либермана-Бурхардта, основанная на способности
стероидов к дегидратации под действием уксусного ангидрида и концентрированной
серной кислоты. В результате чего слой уксусного ангидрида окрашивается в
зеленый цвет. ГФ рекомендует эту реакцию для установления подлинности
строфантина К. Вторая группа цветных реакций основана на обнаружении
пятичленного лактонного цикла в молекуле карденолидов. Например, реакция
Легаля, суть которой заключается в образовании окрашенного в красный цвет
продукта при взаимодействии препарата с раствором нитропрус-сида натрия в
щелочной среде. Эту реакцию используют для испытания подлинности всех
фармакопейных препаратов сердечных гликозидов. Третья группа реакций основана
на обнаружении сахарного компонента в препаратах сердечных гликозидов. Для
этого используют свойственные сахарам реакции, основанные на их
восстановительных свойствах (реакция с реактивом Фелинга, реакция «серебряного
зеркала» и др.)- Чаще используют специфическую на 2-дезоксисахара (содержащиеся
в молекулах большинства сердечных гликозидов) реакцию Келлера—Килиани,
заключающуюся в предварительном растворении 1—2 мг препарата в ледяной уксусной
кислоте, содержащей 0,05% хлорида железа (III). Раствор осторожно
вливают в пробирку с концентрированной серной кислотой и наблюдают окраску
верхнего слоя (синий или сине-зеленый цвет) и на границе двух слоев
(лилово-красный или бурый цвет). Этим способом устанавливают подлинность
целани-да и дигитоксина.
При испытании
на чистоту используют метод ТСХ.
Качественную
и количественную оценку сердечных гликозидов определяют методами
спектрофотометрии, в ЭЖХ и некоторыми другими.
Биологическим
методом устанавливают активность препаратов, сравнивая с
препаратами-стандартами. Ее выражают в ЛЕД (лягушачьих), КЕД (кошачьих) или ГЕД
(голубиных) единицах действия. 1 ЕД — наименьшее количество препарата, которое
вызывает систолическую остановку сердца подопытного животного.
Препараты
хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и
влаги. Применяют в качестве кардио-тонических средств.
Лнти б
котики-гликоз иды. Стрептомицины. В 1944 г. Вакс-ман получил стрептомицин, являющийся
гликозидом. Его агликон представляет собой спирт инозит, в котором две
оксигруппы заменены остатками гуанидина. Сахарная часть представляет дисахарид
стреп-тобиозамин. Промышленным продуцентом антибиотика является штамм
актиномицета.
Препарат
легко образует соли. В ГФ включен стрептомицина сульфат — белое
вещество, легко растворимое в воде и практически не растворимое в органических
растворителях.
Стрептомицин
можно идентифицировать по образованию пикрата стрептидина сульфата (температура
плавления 283—284 °С). Для установления подлинности препарата, примененного в
качестве стандарта при биологическом контроле, используют ПМР-спектроскопию.
Количественно
определяют фотоколориметрическим методом, используя реакцию образования
мальтола. Светопоглощение его измеряют в максимуме при 525 нм относительно
смеси реактивов. Биологическую активность устанавливают методом диффузии в агар
с тест-микробом. Препарат должен содержать не менее 730 мкг/мл (ЕД/мл) в
пересчете на сухое вещество (I мкг = 1 ЕД).
Хранят
препарат по списку Б, во флаконах с резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми
колпачками. Применяют как химио-терапевтическое средство, в том числе при
туберкулезе.
Антибиотики-аминогликозиды.
Близкими
по химической структуре со стрептомицином являются канамицин, неомицин,
мономицин и их соли — сульфаты, в молекулах которых дополнительно
входят аминогруппы. К этим антибиотикам относят еще гентамицина сульфат,
амикацина сульфат, сизомицина сульфат, тобрамицин. Характерный структурный
элемент антибиотиков-аминогликозидов — 2-дезокси-D-стрептамин.
Препараты
легко растворимы в воде, практически не растворимы или очень мало в этаноле и
других органических растворителях.
Подлинность
канамицина моносульфата и неомицина сульфата определяют цветной реакцией со
спиртовым раствором орцина и концентрированной соляной кислотой в присутствии
хлорида железа (III). Образуются окрашенные в зеленый цвет вещества при нагревании в
кипящей водяной бане. Амикацина сульфат можно обнаружить в реакции с антроном
(голубовато-фиолетовое окрашивание). Подлинность мономицина и гентамицина
сульфатов определяют методом ТСХ.
ПМР-спектроскопию
применяют для идентификации неомици-на В, мономицина А, канамицина А,
тобрамицина, гентамицина и сизомицина. Препараты дают положительную реакцию на
сульфат-ион. Спектроскопию ЯМР13С используют для идентификации
стрептомицина, неомицина, мономицина, тобрамицина, канамицина А и его полусинтетического
аналога — амикацина. Количественное определение гентамицина сульфата можно
провести нингидриновым и поляриметрическим методом, а также фотометрически.
Биологическую активность устанавливают методом диффузии в агар с
тест-культурами. 1 мкг антибиотиков соответствует 1 ЕД.
Препараты
хранят по списку Б. Применяют при многих бактериальных инфекциях, так как они
широкого спектра антимикробного действия.
1.2.2.4 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
К
гетероциклическим относят органические соединения, циклы которых кроме атомов
углерода включают другие элементы, чаще всего кислород, азот и серу. Эти
соединения широко распространены в природе, многие из которых являются БАВ
(алкалоиды, витамины, ферменты, антибиотики). Источниками получения
лекарственных веществ этой группы служат продукты растительного и животного
происхождения. По химическому строению эти соединения весьма разнообразны,
различаются числом атомов в цикле, природой гете-роатомов и их количеством в
цикле. По размерам циклов их делят на трех-, четырех-, пяти-, шести- и
семичленные, а по характеру гете-роатомов — на азот-, кислород- и
серосодержащие. Наличие гетероа-томов в молекуле обеспечивает значительную их
лабильность по сравнению с другими органическими соединениями. Это особенно
проявляется у гетероциклов с несколькими гетероатомами и при наличии различных
заместителей в молекуле. Такие соединения имеют наибольшую тенденцию к
раскрытию цикла и рециклизации, а также к различного рода таутомерным
превращениям. Некоторые гетероциклические соединения характеризуются наличием
двух видов таутометрии — кетоенольной и лактамлактимной (производные ура-цила,
барбитуровой кислоты и др.). Это имеет важное значение для синтеза и анализа.
Предполагают, что с этим связана и биологическая активность этих соединений
(возможность в широких пределах перемещения электронов).
Большинство
методов синтеза этих веществ основано на так называемой гетециклизации, т. е.
на образовании гетероцикла в результате замыкания в цикл одного или двух
алифатических соедине- ний. Такие реакции основаны главным образом на
конденсации дикар-бонильных соединений (альдегидов, карбоновых кислот) с
аммиаком или алифатическими и ароматическими соединениями, содержащими в
молекуле первичную ароматическую аминогруппу. Так получают различные
азотсодержащие гетероциклы, являющиеся структурной основой многих синтетических
и природных лекарственных веществ.
Производные
этиленимина. Предпосылкой для использования этих препаратов в медицине является
цитостатическое (угнетающее рост клеток) действие. Этот эффект объясняется
алкилирую-щим действием этиленимина на клеточные элементы злокачественной
ткани, вследствие чего приостанавливается ее развитие. Наибольшее число
применяемых препаратов этой группы — производные фосфорной или тиофосфорной кислот.
В практике используют тиофосфамид, бензотэф, имифос и др.
Это — белые
кристаллические вещества. Бензотэф растворим, тиофосфамид легко растворим, а
имифос очень легко растворим в воде, этаноле, хлороформе. Имифос умеренно
растворим в эфире, а бензотэф — в ацетоне.
Для испытания
подлинности используют реакции на имминную группировку, фосфор, серу и
соответствующее ароматическое или гетероциклическое ядро. Общая реакция
основана на окислении эти-лениминной группы дихроматом калия в присутствии
серной кислоты до ацетальдегида. Последний возгоняется и взаимодействует с
нитропруссидом натрия (в присутствии пиперидина), образуя окрашенное в синий
цвет соединение. Этилениминную группу можно определить и по изменению окраски
метилового оранжевого (из красной в желтую) после добавления йодита калия к
водному раствору тиофосфамида, подкисленному серной кислотой. Подтверждение
иминогруппы в имифосе основано на обнаружении аммиака (по запаху или посинению
влажной лакмусовой бумаги) при нагревании смеси препарата с раствором
гидроксида натрия. Бензотэф дает положительную реакцию с реактивом Драгендорфа
(светло-коричневый осадок) за счет наличия в молекуле имидных групп.
Количественное
определение проводят методом неводного титрования. В зависимости от химических
свойств препарата его титруют либо хлорной кислотой, либо раствором гидроксида
натрия (бензотэф). Применяют также косвенное кислотно-основное титрование,
основанное на выделение гидроксида натрия при взаимодействии с тиосульфатом
натрия или тиоцианатом калия.
Препараты
хранят по списку А в сухом, защищенном от света месте; бензотэф и имифос при
температуре не выше 5 °С, тиофосфамид 10 "С. Используют в качестве
противоопухолевых средств.
Производные
фурана. В лечебной практике применяют производные 5-нитрофурана: фурацилин
фурадонин, фуразолидон. Исходный продукт синтеза — фурфурол
(а-фурилальдегид), который получают из отходов деревообрабатывающей
промышленности, а также смол, шелухи подсолнечника путем обработки разведенной
серной кислотой и отгонки водяным паром. Из фурфурола получают 5-нитро-фурфурол.
Препараты
представляют собой желтые кристаллические вещества, без запаха, мало растворимы
или практически нерастворимы в воде и этаноле (фурацилин очень мало растворим),
мало растворимы в диметилформамиде. Из-за наличия нитро- и амидной групп
фурацилин проявляет в растворах кислотные свойства и лучше других препаратов
растворяется в щелочах.
Подлинность
препаратов устанавливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида
натрия. Фурацилин образует соль, окрашенную в оранжево-красный цвет, фурадонин
— темно-красного, фуразолидон — красно-бурого цвета. Для отличия препаратов
друг от друга используют спиртовой раствор гидроксида калия в сочетании с
ацетоном: фурацилин приобретает темно-красное окрашивание, фурадонин —
зеленовато-желтое, переходящее в бурое с выпадением белого осадка, фуразолидон
— постепенно появляющееся красное окрашивание, переходящее в бурое. При
испытании на чистоту фурацилина ГФ рекомендует устанавливать отсутствие примеси
семикарбазида с помощью реактива Фелинга.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26
|