Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации

Для испытания подлинности и количественного определения препарата используют метод УФ-спектрофотометрии. Апоморфина гидрохлорид идентифицируют по максимуму поглощения при 275 нм (растворитель —0,1 М раствор соляной кислоты), а определяют при длине волны 272 нм (растворитель — вода или 0,01 М раствор соляной кислоты). Глауцина гидрохлорид определяют при 300 нм (растворитель — вода). Фотометрическое определение глауцина выполняют, используя реакции с фосфорномолибденовой и азотной кислотами, а также с реактивом Марки.

Количественное определение препаратов проводят методом неводного титрования (индикатор — кристаллический фиолетовый), используя растворитель ледяную уксусную кислоту и титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты. Титруют в присутствии ацетата ртути (II). Можно титровать и без ацетата ртути, но тогда в качестве растворителя используют смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:10). Количественное определение препаратов можно выполнять и другими методами.

Апоморфина гидрохлорид хранят по списку А, а глауцина гидрохлорид — по списку Б, в сухом, защищенном от света месте. Апоморфина гидрохлорид применяют как рвотное средство, а глауцина гидрохлорид — в качестве противокашлевого средства.

Производные хинуклидина. Хинуклидин представляет собой гетероциклическую систему, включающую два пиперидиновых цикла. Его производные оказались весьма активными по отношению к холино- и гнетам иноергическим системам организма. В лечебной практике используют ацеклидин, оксилидин, фенкарол, теме-хин, имехин, квалидил. Исходными продуктами синтеза этих производных являются хинуклидон-3 и 3-оксихинуклидин. Препараты представляют собой соли соляной (оксилидин, фенкарол), бромводо-родной (темехин), салициловой (ацеклидин) кислот. Это — белые кристаллические вещества без запаха, легко (темехин — очень легко) растворимы в воде, растворимы или легко растворимы в этаноле, за исключением фенкарола, который мало растворим в воде и этаноле. Ацеклидин, оксилидин и темехин практически не растворимы в эфире, а фенкарол — в хлороформе. Имехин и ацеклидин легко растворимы в хлороформе.

Подлинность препаратов устанавливают с помощью цветных или осадочных реакций на соответствующие циклы, функциональные группы или анионы связанных кислот. В качестве реактива, образующего окрашенное соединение с хинуклидиновым циклом, можно использовать 2,6-дихлорхинонхлоримин. Он образует продукты конденсации, которые представляют собой извлекаемые хлороформом индофеноль-ные красители. Наличие сложноэфирной группы в ацеклидине и ок-силидине подтверждают с помощью гидроксамовой реакции.

Ацеклидин образует окрашенные продукты взаимодействия с нитритом натрия в уксуснокислой среде при нагревании. При этом происходит окисление как 3-ацетоксихинуклидина, так и связанной с ним салициловой кислоты. На основе этой цветной реакции разработаны способы идентификации и определения ацеклидина. Фенкарол обнаруживают с помощью раствора рейнеката аммония, образующего розовый творожистый осадок, растворимый в ацетоне. При испытании имехина устанавливают наличие четвертичного аммониевого катиона по образованию желтовато-коричневого осадка с раствором натриевой соли 1,2-нафтохинон-4-сульфокислоты.

Для идентификации производных хинуклидина используют реакцию образования ионных ассоциантов с сульфофталеиновыми красителями при определенном значении рН. Ряд красителей дает избирательные цветные реакции. По окраске ионных ассоциантов, образующихся с бромфеноловым синим при различных значениях рН, можно отличить друг от друга оксилидин, квалидил, фенкарол.

Количественное определение препаратов выполняют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, используя в качестве титранта 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор — кристаллический фиолетовый). Ацеклидин можно также определить путем нейтрализации связанной салициловой кислоты 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (индикатор — фенолфталеин) в присутствии хлороформа; фенкарол — методом экстракционного титрования в кислой среде, используя в качестве титранта 0,01 М раствор лаурилсульфата натрия.

Ацеклидин хранят по списку А, остальные препараты — по списку Б, в хорошо укупоренных банках из оранжевого стекла. Ацеклидин назначают при атониях желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря; оксилидин проявляет успокаивающее и гипотензивное действие, которое оказывает и темехин с имехиноном; фенкарол — противогистаминное (противоаллергическое) действие.

Производные тропана. Тропан представляет собой бицик-лическое основание, включающее два конденсированных цикла: пир-ролидин и пиперидин. Он является основой ряда алкалоидов и их синтетических аналогов. По химическому строению они могут быть разделены на производные спирта тропина и производные оксикис-лоты экгонина (тропин-2-карбоновой кислоты).

Препараты алкалоидов, производные тропана и их синтетические аналоги. К этой группе относятся соли алкалоидов: атропина сульфат, скополамына гидробромид и их синтетические аналоги: гоматропина гидробромид, тропацин и тропафен.

Атропин получают из корней скополии (семейство пасленовых), а также синтетически. Потребность в скополамина гидробромиде удовлетворяется получением его из семян дурмана индейского (семейство пасленовых). Синтез аналогов тропановых алкалоидов осуществляют из тропина по общей схеме синтеза сложных эфиров. Для синтеза гоматропина, тропацина и тропафена берут соответственно миндальную, дифенилуксусную и а-фенил-р-(л-ацетоксифенил)-про-пионовую кислоту или хлорангидриды этих кислот.

Это — белые кристаллические вещества, у тропацина и тропафена допускается слабый кремовый оттенок. Препараты легко растворимы в воде. По растворимости препаратов в хлороформе можно отличить препараты природных алкалоидов от синтетических аналогов.

Для испытания подлинности препаратов используют реакцию Витали—Морена, основанную на их гидролизе и нитровании выделившихся кислот (при выпаривании с концентрированной азотной кислотой). При действии на остаток после выпаривания спиртовым раствором гидроксида калия и ацетона происходит образование окрашенного в фиолетовый цвет соединения хиноидной структуры. Общая реакция на препараты заключается в осаждении оснований из растворов действием гидроксидов щелочных металлов. ГФ рекомендует эту реакцию для установления подлинности атропина сульфата и гоматропина гидробромида, основания которых имеют характерную температуру плавления. Кроме того, используют осадитель-ные реактивы: раствор пикриновой кислоты, раствор йода, реактивы Марки, Драгендорфа и др.

Количественное определение всех препаратов выполняют методом неводного титрования в среде безводной уксусной кислоты (титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиолетовый). Титрование препаратов (за исключением атропина сульфата) проводят в присутствии ацетата ртути (II), подавляющего диссоциацию галогенид-ионов. Атропина сульфат определяют без ацетата ртути, так как серная кислота ведет себя как основная кислота. Имеются также способы определения препаратов методом нейтрализации в водно-спиртовой среде в присутствии хлороформа, который извлекает образующееся в процессе титрования основание (индикатор-фенолфталеин).

Препараты хранят по списку А, тропафен — по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняя от света и влаги. Большинство препаратов используется в качестве холинолитиков.

Препараты алкалоидов, производных экгонина. Основу химической структуры этих препаратов составляет оксикислота экгонин. Основным алкалоидом группы является кокаин, выделенный в 1860 г. из южноамериканского растения эритроксилон кока. Синтетический кокаин представляет собой рацемат, из которого выделяют ле-вовращающийся оптический изомер и кристаллизуют в виде гидрохлорида.

Кокаина гидрохлорид — белое вещество, очень легко растворимое в воде и легко в этаноле, растворимо в хлороформе и практически не растворимо в эфире.

ГФ рекомендует для установления подлинности кокаина капельную реакцию с 1%-ным раствором перманганата калия. Образуется кристаллический фиолетовый осадок перманганата кокаина. Препарат можно идентифицировать с помощью общеалкалоидных реактивов (пикриновой кислоты, раствора йода). Едкие щелочи осаждают из растворов препарата основание кокаина. Реакцию Витали—Морена (в отличие от атропина, скополамина и тропафена) кокаин не дает. Хлорид-ион открывают по образованию хлорида серебра.

Количественное определение по ГФ выполняют методом неводного титрования подобно другим гидрохлоридам слабых оснований. Определить препарат можно также нейтрализацией 0,1 М раствором гидроксида натрия его спиртовых растворов в присутствии хлороформа (индикатор — фенолфталеин) или обратным йодометрическим методом после осаждения полийодида кокаина.

Препарат хранят по списку А в хорошо укупоренных склянках оранжевого стекла. Применяют в качестве местного анестетика. К кокаину возникает болезненное пристрастие.

Производные пурина. Пуриновыеалкалоиды. Пурин— конденсированная гетероциклическая система, состоящая из двух циклов: пиримидина и имидазола. В лечебной практике наиболее широко применяют пуриновые алкалоиды кофеин, теобромин, теофиллин (включены в ГФ). Природным источником получения пуриновых алкалоидов служат отходы чайной промышленности (чайная пыль, обрезки листьев и т. д.), содержащие 1—3 % кофеина, и бобы какао. В них содержится также 1,5—2 % теобромина. Разработано несколько способов получения этих алкалоидов. Синтетически пуриновые алкалоиды получают из мочевой кислоты. Вначале получают ксан-тин, а из него — кофеин и теобромин. В ГФ включены также препараты двойных солей пуриновых оснований: кофеин-бензоат натрия и эуфиллин. Кофеин-бензоат натрия получают смешением водных растворов, содержащих 40 % кофеина и 60 % натрия бензоата. Аналогичный способ лежит в основе получения эуфиллина (соль тео-филлинас 1,2-этилендиамином).

Производные пурина — белые кристаллические вещества без запаха, плохо растворимые в воде: кофеин плохо растворим в холодной воде (1:60), теофиллин мало растворим, теобромин практически не растворим. В горячей воде кофеин и теофиллин легко растворимы, теобромин мало растворим. В этаноле алкалоиды плохо растворимы. Кофеин, в отличие от теофиллина и теобромина, легко растворим в хлороформе. Теофиллин и теобромин растворимы в разведенных растворах кислот и щелочей. Кофеин-бензоат натрия легко растворим, эуфиллин растворим в воде. Кофеин-бензоат натрия трудно растворим в этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе.

Общей реакцией для испытания подлинности препаратов является мурексидная проба, основанная на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем (пероксидом водорода, бромной водой, азотной кислотой и др.) до образования смеси метилированных производных аллоксана и диалуровой кислоты. Взаимодействуя друг с другом, они образуют метилированные производные аллоксантина, которые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Общей реакцией является и действие хлорида ртути (II). При этом образуется белый кристаллический осадок. Подлинность подтверждают и спектрофо-тометрическим способом.

Идентифицировать препараты можно с помощью осадительных реактивов. Кофеин с 0,1%-ным раствором танина образует белый осадок таната кофеина, растворимый в избытке реактива. Раствор кофеина в горячей воде при добавлении 0,1 М раствора йода остается прозрачным, но при добавлении нескольких капель соляной кислоты образуется бурый осадок. Теофиллин образует в этих условиях темно-коричневый осадок. В отличие от кофеина, теофиллин и теобромин обладают кислыми свойствами, что используется для их выявления и количественного определения. Препараты вначале превращают в натриевые соли раствором гидроксида натрия. В качестве реактива, позволяющего отличить препараты (кофеин, теофиллин и теобромин), используют раствор хлорида кобальта. Теобромин образует осадок серовато-голубого цвета, который выпадает после появления быстро исчезающего фиолетового окрашивания. Теофиллин в тех же условиях образует белый с розоватым оттенком осадок. Кофеин, не обладающий кислотными свойствами, не дает положительной реакции ни с ионом кобальта, ни с ионом серебра. Серебряная соль теобромина при нагревании на водяной бане (до 60 °С) образует коричневую желатинообразную массу. Серебряная соль теофиллина представляет собой полупрозрачный студенистый осадок, разжижающийся при нагревании и вновь застывающий при охлаждении. Теофиллин, в отличие от других пуриновых алкалоидов, образует с щелочным раствором нитропруссида натрия характерное зеленое окрашивание, исчезающее после добавлении избытка кислоты. Имеются и другие общие и идентифицирующие реакции.

Чистоту препаратов по ГФ проверяют, устанавливая допустимые пределы примесей посторонних алкалоидов, используя различные реактивы, например Майера (для кофеина).

Количественное определение препаратов основано на использовании их химических свойств. Кофеин можно оттитровать в неводной среде (хлороформ, уксусный ангидрид, бензол) хлорной кислотой (индикатор — кристаллический фиолетовый). При количественном определении теобромина в качестве неводного растворителя используют муравьиную кислоту и уксусный ангидрид (1:10), индикатором служит раствор Судана (III). Для количественного определения теобромина и теофиллина ГФ рекомендует использовать сочетание аргентометрии и косвенной нейтрализации, основанное на образовании солей серебра и выделении эквивалентных количеств азотной кислоты. Ее титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор — феноловый красный). Количественное определение теофиллина в эуфиллине выполняют после высушивания в течение 2,5 ч при 125— 130 °С, используя сочетание методов аргентометрии и косвенной нейтрализации. Теофиллин в эуфиллине можно определить аргенто-метрическим методом с использованием в качестве индикатора амидопирина. Спектрофотометрическое определение кофеина и кофеин-бензоата натрия выполняют, используя в качестве растворителя воду (272 нм), а теобромина и теофиллина — 0,1 М раствор гидроксида натрия (272 нм). Предложены также фотоколориметрические и фо-тотурбидиметрические методики определения пуриновых алкалоидов в лекарственных формах.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре.

Кофеин и его соль применяют в качестве стимуляторов ЦНС, а теобромин, теофиллин и эуфиллин как спазмолитические и диуретические средства.

Производные эуфиллина дипрофиллин и ксантинола никотинат используют для улучшения периферического и церебрального кровообращения, при спазмах коронарных сосудов, гипертонической болезни.

Синтетические 6,9-замещенные пурина. Наиболее широко в лечебной практике используют меркаптопурин, азатиоприн, рибоксин, натрия аденозинтрифосфат двузамещенный.

Синтез меркаптопурина осуществляют из гипоксантина, действуя на него пентасульфидом дифосфора в среде безводного пиридина. Рибоксин получают микробиологическим синтезом. Источник получения натрия аденозинтрифосфата двузамещенного — дрожжи. Это

—кристаллические вещества желтого (меркаптопурин), светло-желтого (азатиоприн), белого с желтоватым оттенком (рибоксин) или белого (натрия аденозинтрифосфат двузамещенный) цвета. В воде меркаптопурин и азатиоприн практически не растворимы, рибоксин

—медленно и трудно растворим, натрия аденозинтрифосфат двузамещенный — легко растворим. В этаноле рибоксин очень мало растворим, меркаптопурин и азатиоприн — практически не растворимы. Два последних растворимы в растворах щелочей и мало растворимы в разведенных кислотах. Натрия аденозинтрифосфат двузамещенный практически не растворим в этаноле, хлороформе и эфире. Азатиоприн и рибоксин практически не растворимы в хлороформе, а
рибоксин — в эфире.

Подлинность рибоксина подтверждают с помощью ИК-спектра. Используют и УФ-спектры поглощения. Раствор 0,005%-ного меркаптопурина в 0,1 М растворе соляной кислоты имеет максимум поглощения около 325 нм. Азатиоприн в виде 0,01%-ного раствора в этом же растворителе — около 280 нм. Водный 0,001%-ный раствор рибоксина имеет максимум поглощения при 249 нм, в щелочной среде

—      253 нм. Отношение оптических плотностей водного раствора при 250 и 260 нм должно быть 1,60 и 1,80. Подлинность меркаптопурина можно подтвердить цветными реакциями. С раствором нитропруссида натрия в щелочном растворе препарата появляется желто-зеленое окрашивание, переходящее при подкислении в темно-зеленое. При действии на препарат в растворе аммиака хлорида меди (III) и гидро-ксиламина гидрохлорида выпадает оранжево-желтый осадок.

При испытании на чистоту в препаратах обнаруживают наличие примесей других производных пурина, являющихся источником их получения или продуктами разложения.

Количественное определение меркаптопурина основано на образовании двузамещенной соли серебра. Определение выполняют обратным аргентометрическим методом при растворении препарата в растворе аммиака. Определение можно выполнить и методом обратного меркуриметрического титрования. Количественное определение азатиоприна может быть выполнено методом неводного титрования (подобно барбитуратам), используя растворитель диметилформамид. Эквивалентную точку устанавливают потенциометрическим методом. Содержание азатиоприна и рибоксина в препаратах определяют спек-трофотометрическим методом. Растворитель для азатиоприна —0,1 М раствор соляной кислоты, для рибоксина — вода. Количественное определение натрия аденозинтрифосфатадвузамещенного основано на одновременном использовании трех методов анализа: потенциометрии, ионообменной хроматографии и спектрофотомет-рии в УФ-области.

Меркаптопурин и азатиоприн хранят по списку А, остальные препараты — по списку Б в хорошо укупоренной таре, сухом, защищенном от света месте. Меркаптопурин применяют для лечения злокачественных опухолей, азатиоприн — как иммунодепресант после пересадки органов; рибоксин и натрия аденозинтрифосфат — для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Антиметаболитом пурина является противоопухолевый препарат фопурин, который применяют подобно меркаптопурину.

Производные пиразолопиримидина. Пиразолопиримидин — гетероциклическая система, очень близкая по химическому строению с 9Н-пурином. Исследования в этом ряду привели к созданию препарата алаопуринола.

Препарат практически не растворим в воде, этаноле, хлороформе, эфире, трудно растворим в диметилсульфоксиде, легко — в растворах гидроксидов щелочных металлов.

Подлинность препаратов устанавливают по ИК-спектру, сравнивая его со спектром сравнения, а также УФ-спектрофотометрией.

Количественное определение выполняют методом неводного титрования (растворители — диметилсульфоксид или диметилформамид), титрантом служит 0,1 М раствор гидроксида натрия в смеси метанола и бензола (индикатор — тимоловый синий). Конечную точку устанавливают потенциометрическим методом.

Хранят аллопуринол по списку Б в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. Назначают при подагре.

Производные птерина. Витамины, производные (ггерина. Производное птеридина — 2-амино-4-оксипиридин — известно под названием птерин, который является составной частью молекулы кислоты фолиевой (Вс), поэтому эта группа витаминов названа птери-новой. В ГФ включена кислота фолиевая, представляющая собой кристаллическое вещество желтого или желто-оранжевого цвета, практически не растворимое в воде и органических растворителях, трудно растворимое в разведенных минеральных кислотах (лучше — при нагревании) и легко — в растворах гидроксидов щелочных металлов.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26