Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации

В ГФ XI включен биологический метод испытания на пирогенность, основанный на измерении температуры тела кроликов после введения в ушную вену испытуемых стерильных жидкостей. Отбор проб ведется так же как при испытании на токсичность (ГФ XI, вып. 2, с. 183-185).

Испытуемые жидкости считают непирогенными, если сумма повышений температуры у всех трех кроликов не превышает или равна 1,4 "С. Если сумма температур превышает 2,2 °С, то жидкость считают пирогенной, если меньше 2,2 °С, то дальнейшее испытание проводят уже на восьми кроликах. Жидкость считают непиро-генной, если сумма повышения температур у всех восьми кроликов не более 3,7 "С.

В последнее время для определения пирогенности испытывают различные физические и физико-химические методы, например спек-трофотометрию, полярографию и др.

На содержание веществ гистаминоподобного действия испытывают парентеральные лекарственные средства на взрослых кошках. Методика испытания подробно описана в НТД.

Микробиологический контроль проводят для нестерильных лекарственных средств (испытание на микробиологическую чистоту) и средств для парентерального введения (испытание на стерильность). В ГФ XI, вып. 2, с. 187, 193 подробно описаны данные методики. Следует подчеркнуть исключительную важность проведения данных определений, поскольку они имеют жизненно важные интересы.

Стандартные образцы— это вещества, с которыми сравнивают испытуемые лекарственные средства при проведении их анализа физико-химическими или биологическими методами. Их условно подразделяют на химические и биологические, но это не исключает использование их для различных методов как физико-химического, так и биологического анализа. В ГФ XI, вып. 2, с. 60 даны определения терминов «государственные стандартные образцы» (ГСО), «рабочие стандартные образцы» (РСО) и «стандартные образцы веществ-свидетелей» (СОВС). Активность или содержание вещества в процентах в ГСО принимается за 100, если нет других указаний на этикетке. Выпуск ГСО осуществляют с требованиями ФС, которая разрабатывается и пересматривается предприятием-разработчиком. В качестве РСО используют образцы серийных лекарственных веществ, которые соответствуют требованиям ФС. Расчет количественного содержания препарата в лекарственной форме проводят по сравнению с РСО. В качестве СОВС используют ГСО, РСО и вещества, специально изготовленные в порядке, предусмотренном частной ФС. Некоторые особенности имеют стандартные образцы на антибиотики. При изготовлении стандартов для многокомпонентных антибиотических средств, используют субстанции, соответствующие отдельным компонентам.

Аттестацией, хранением и реализацией стандартных образцов занимается ГНИИСКЛС. Такие стандартные образцы имеются для многих лекарственных веществ. Ряд аналогичных ветеринарных стандартных препаратов находится в ВГНКИ ветпрепаратов, позволяющих более объективно проводить идентификацию (качественную и количественную) лекарственных препаратов. В отличие от медицины, где условия анализа препарата излагаются в ФС, в ветеринарии эти сведения излагаются в ТУ, без которых не должен внедряться ни один новый лекарственный препарат.

1.1.3 ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Особенности анализа лекарственных форм. Лекарственные формы можно классифицировать по агрегатному состоянию: твердые (порошки, таблетки, драже, гранулы); жидкие (растворы истинные и коллоидные, суспензии, эмульсии, капли); мягкие (мази, линименты, суппозитории, пилюли, капсулы желатиновые и др.); газообразные (аэрозоли, газы). Они могут содержать 1—3 и более компонентов, поэтому различают одно-, двух-, трех-, четырех- и т. д. компонентные лекарственные смеси. При оценке качества лекарственных форм на подлинность в однокомпонентных лекарственных формах обычно используют те же химические реакции, что и для соответствующих субстанций.

На чистоту испытывают только растворы для инъекций, устанавливая прозрачность и окраску (цветность) раствора, рН среды или щелочность (кислотность), а также допустимые пределы примесей тяжелых металлов. В этом плане неверной является трактовка, что если исходное лекарственное вещество соответствует требованиям по содержанию тяжелых металлов, то этому будет соответствовать и его лекарственная форма. Но при приготовлении последней источниками загрязнения могут быть технологическое оборудование, тара, упаковка, вспомогательные средства и др.

Сложность выполнения количественного анализа зависит от числа компонентов. Даже однокомпонентные растворы могут содержать различные стабилизаторы (сульфат, гидросульфат натрия), антибактериальные добавки (бензойная кислота), т. е. представлять собой многокомпонентные смеси. Все это следует учитывать при анализе.

При анализе таблеток, драже, гранул, мазей, пилюль и т. д., включающих даже одно лекарственное вещество, его, как правило, предварительно отделяют от основы или наполнителя. Газообразные лекарственные формы перед анализом пропускают через растворитель, а затем выполняют испытания с полученным раствором препарата.

Сложность анализа многокомпонентных форм состоит в том, что способы определения индивидуальных веществ не всегда дают положительные результаты, поскольку каждый из компонентов смеси и в целом может вызывать различные процессы взаимодействия (явления адсорбции, гидролиза и др.), поэтому очень важно выбрать условия, позволяющие анализировать одно лекарственное вещество в присутствии другого, или предварительно отделить их друг от друга.

Разделение ингредиентов — сложный процесс. Для этого необходимы (нередко трудоемкие) методы экстракции и разделения, поэтому, где это возможно, желательно проводить анализ компонента(ов) в присутствии остальных компонентов, предварительно убедившись, что сопутствующие вещества не влияют на результаты анализа. Для этого можно проводить испытания на модельных смесях, которые готовят, отвешивая на аналитических весах навески каждого вещества, входящего в лекарственную форму, соблюдая технологию ее изготовления. Если положительных результатов получить не удается, то необходима полная экстракция лекарственного вещества с последующим количественным определением. Выбор экстрагентов и оптимальных методик также проводится на модельных смесях, большинство из которых изложены в соответствующей НТД.

Нормативные требования к качеству лекарственных форм. Лекарственные формы изготавливают на заводах, фармацевтических фабриках (официальные лекарственные средства) и в аптеках (магистральные лекарственные средства). Контроль готовых лекарственных форм на фармацевтических предприятиях осуществляют в соответствии с требованиями НТД (ГФ, ФС, ВФС). Построение и изложение содержания ФС на лекарственные формы осуществляют в строгом соответствии с ОСТ 42-1—71. В ГФ XI, вып. 2 приведены общие статьи на лекарственные формы, в которых описаны также основные требования к их качеству, даны указания по проведению испытаний различных характеристик и параметров, указаны допустимые нормы отклонений массы, объема, размеров частиц и др. Здесь же изложены требования к их упаковке, маркировке и условиям хранения.

Коротко приведем основные испытания и требования к лекарственным формам, подробно изложенные в ГФ XI, вып. 2, с. 136—162.

Таблетки испытывают на распадаемость. Если нет других указаний в частной статье, то таблетки должны распадаться в течение 15 мин, а покрытые оболочкой не более 30 мин. Кишечно-растворимые таблетки не должны распадаться в течение 1 ч в растворе соляной кислоты, но должны в течение 1 ч распадаться в растворе натрия гидрокарбоната. Прочность таблеток на истирание должна быть не менее 75 %. Лекарственное средство, содержащееся в таблетке, должно растворяться в воде за 45 мин не менее чем на 75 %. Среднюю массу определяют взвешиванием 20 таблеток с точностью до 0,001 г. Допускаются отклонения от средней массы: ±7,5 % — для таблеток массой 0,1—0,3 г и ±5 % — для таблеток массой 0,5 г и более. В таблетках также контролируют содержание талька и аэросилу.

Гранулы — определяют размер с помощью ситового анализа. Он должен быть 0,2—3 мм, а число более мелких и более крупных гранул не должно превышать 5 %. Испытание распадаемости гранул проводят из навески 0,5 г так же, как и таблеток. Время распадаемо-сти не должно превышать 15 мин. Определяют влагу. Для выявления содержания лекарственного вещества берут навеску не менее чем из 10 растертых гранул.

Капсулы — контролируют среднюю массу. Отклонение от нее каждой капсулы не должно превышать ±10%. Подобно тому, как это проводят с таблетками, контролируют распадаемость и растворимость, а также определяют однородность дозирования для капсул, содержащих 0,05 г и менее лекарственного вещества. Количественное определение лекарственных веществ выполняют по специальным методикам, используя для этих целей содержимое от 20 до 60 капсул.

Порошки — устанавливают отклонения в массе дозированных порошков. Они могут быть+15 % при массе порошка до 0,1 г; ±10 % - от 0,1 до 0,3 г; ±5 % - от 0,3 до 1,0 г; ±3 % - свыше 1,0 г.

Суппозитории — визуально определяют однородность на продольном срезе. Среднюю массу устанавливают взвешиванием с точностью до 0,01 г, отклонения не должны превышать ±5 %. Суппозитории, изготовленные на липофильных основах, контролируют по температуре плавления методом 2а (ГФ XI, вып. 1, с. 18). Она не должна превышать 37 °С. Если эту температуру установить невозможно, то определяют время полной деформации, которое должно быть не более 15 мин. Суппозитории, изготовленные на гидрофильной основе, испытывают на растворимость (показатель «растворение»). Определяют время растворения при температуре 37+1 °С, которое не должно превышать 1 ч. Количественное определение лекарственных веществ проводят по специальным методикам.

Настойки — определяют содержание спирта или плотность (ГФ XI, вып. 1, с. 24—26). Содержание действующих веществ устанавливают с помощью специальных методик. Кроме того, определяют сухой остаток после выпаривания в бюксе 5 мл настойки досуха и высушивания его в течение 2 ч при 102,5±2,5 "С. В таком же объеме настойки после сжигания и прокаливания ее смеси с 1 мл концентрированной серной кислоты определяют содержание тяжелых металлов (ГФ XI, вып. 2, с. 149).

Экстракты — как и в настойках, определяют плотность или содержание спирта, действующих веществ, тяжелых металлов. Устанавливают также сухую массу остатка, а в густых и сухих экстрактах — содержимое влаги (высушиванием в сушильном шкафу при 102,5+2,5 °С).

Аэрозоли — измеряют давление внутри баллона с помощью манометра при комнатной температуре (если пропеллентом служит сжатый газ). Проверяют упаковку на герметичность. В дозированных упаковках определяют среднюю массу препарата в одной дозе, отклонение в которой допускается не более ±20 %. Устанавливают процент выхода содержимого путем удаления его из баллона с последующим взвешиванием. Количественное определение вещества проводят в соответствии с требованиями частных статей ГФ. Отклонения от изложенных количеств не должны превышать ±15 %.

Мази — общим испытанием является метод определения размера частиц лекарственного вещества в мазях (ГФ XI, вып. 2, с. 146). Используют микроскоп с окулярным микрометром МОВ-1. Допустимые размеры частиц, а также способы анализа активных веществ указаны в частных статьях.

Пластыри. Состав, показатели качества, методики испытаний изложены в частных статьях.

Капли глазные испытывают на стерильность и на наличие механических включений (ГФ XI, вып. 2, с. 187 и специальная инструкция МЗ РФ). Количественное определение ингредиентов проводят по методикам, приведенным в частных статьях.

Инъекционные лекарственные формы. Особого внимания требуют инъекционные лекарственные растворы, вводимые внутривенно в больших количествах. Используют такие характеристики, как внешний вид, в том числе окраска и прозрачность растворов, отсутствие механических примесей, апирогенность, стерильность, объем раствора, количество в нем действующего вещества, рН и изо-тоничность плазме крови, упаковка, маркировка, объем наполнения ампул. Нормы допустимых отклонений указаны в частных статьях и в ГФ XI. Кроме того, определяют содержание вспомогательных веществ; для некоторых из них (фенол, крезол, сульфиты, хлорбута-нол) предусмотрены допустимые количества (от 0,2 до 0,5% ). Требования к рН зависят от препарата, обычно его показатель может находиться в пределах от 3,0 до 8,0. На каждой ампуле (флаконе) указывают название лекарственного средства, его содержание (%) или активность (ЕД), объем или его массу, номер серии, срок годности. Проведение всех испытаний инъекционных лекарственных форм регламентировано НТД (ГФ, ФС и ВФС).

Анализ гомеопатических лекарственных средств весьма труден из-за высоких разведений лекарственных веществ. Если БАВ содержатся в настойках, эссенциях, мазях и других формах в разведениях до 2 С (2-сотенное) или 0,0001, то их анализ и стандартизация практически не отличаются от контроля качества лекарственных форм, используемых в аллопатической медицине. Лекарственные средства в разведении 2—3 С (10~4—10~6) анализируют после проведения специальных приемов концентрирования с помощью упаривания, сжигания веществ с последующим определением одним из физико-химических методов, исходя из его разрешающей способности. При более чем 3 С-разведении (1С6) достаточно установить подлинность лекарственного вещества, содержащегося в одной разовой или суточной дозе. При очень высоких разведениях (до 50 С или 1С10-10"100) контроль качества гомеопатических средств существующими методами выполнить невозможно. Для таких лекарств контроль качества осуществляют на стадии получения, строго контролируя технологический процесс. Качество контролируют при закладке ингредиентов и фиксируют в акте загрузки. Каждый ингредиент подвергают предварительному анализу. Во всех перечисленных случаях для анализа и стандартизации гомеопатических лекарственных средств используют хроматографические (ГЖХ, ВЭЖХ), фотометрические, флуоресцентные и другие методы.

Фармакопейный анализ однокомпонентных лекарственных форм. Основные этапы выполнения анализа. Систематизация сведений об испытаниях подлинности, чистоте и количественном определении однокомпонентных лекарственных форм позволяет сделать вывод об общих принципах оценки их качества.

Испытания на подлинность выполняют, как правило, с помощью химических реакций, указанных в ФС на индивидуальные вещества, входящие в состав данной лекарственной формы. Некоторые лекарственные вещества предварительно извлекают из лекарственной формы органическими растворителями.

Вещества в растворах для инъекций испытывают на подлинность так же, как индивидуальные лекарственные вещества. Таблетки и драже перед испытанием на подлинность растирают в порошок, взбалтывают с водой или другим растворителем и фильтруют. Затем с фильтратом проводят испытания, используя реакции, рекомендуемые ГФ для данного лекарственного вещества. При плохой растворимости процесс экстракции выполняют при нагревании до определенной температуры. Иногда реактив добавляют к порошку с остатком тертых таблеток или извлекают препарат и проводят испытание с остатком (после удаления органического экстрагента). Из мазей вещество предварительно экстрагируют эфиром или другим растворителем. Масляные растворы предварительно растворяют в бензоле, петролейном эфире, хлороформе или активное вещество извлекают смесью растворителей. Подлинность извлеченного вещества подтверждают либо по температуре плавления (самого препарата или его производного), либо цветными или осадочными реакциями, либо с помощью тонкослойной хроматографии.

Количественный анализ однокомпонентных лекарственных форм выполняют в несколько этапов: отбор пробы и взятие навески, подготовка лекарственной формы к анализу, извлечение лекарственного вещества из лекарственной формы, создание условий, необходимых для анализа, выполнение необходимых измерений, обработка результатов измерений. Все они в той или иной степени регламентированы соответствующей НТД.

Отбор пробы и взятие навески твердых или жидких лекарственных форм проводят по общим правилам отбора проб. Таблетки (необходимое количество) и драже растираются, а затем из них берут навеску.

Подготовка лекарственной формы к анализу осуществляется растворением (иногда с нагреванием) навески, после чего отбирается аликвотная часть для проведения измерения. Растворитель выбирают с учетом растворимости лекарственного вещества и других компонентов лекарственной формы, а также используемого метода определения. Например, димедрол в таблетках количественно определяют методом нейтрализации в неводной среде, поэтому в качестве растворителя берут безводную уксусную кислоту. Для растворения жидких лекарственных форм чаще применяют воду, а масляных растворов — этиловый или метиловый спирт, бензол, петролейный эфир.

Извлечение лекарственного вещества из лекарственной формы бывает неизбежным, когда в лекарственной форме присутствуют ингредиенты, мешающие количественному определению лекарственного вещества, поэтому либо выделяют лекарственное вещество, либо отделяют мешающие компоненты, используя различные способы: фильтрование, центрифугирование, экстракцию, бу- мажную хроматографию, ТСХ и др.

Создание условий, необходимых для проведения анализа, диктуется методом, с помощью которого проводят исследования данной лекарственной формы. Например, для комплексономет-рии создают необходимый показатель рН среды, для метода нейтрализации в неводных средах добавляют ацетат ртути (II) и т. д.

Выполнение измерений проводят гравиметрическим, титриметрическим, физико-химическим и биологическим методами. Все они были рассмотрены ранее. Однако из-за того что на исследуемое вещество влияет ряд факторов (наполнители, стабилизаторы и др.), нередко используют не тот метод, который изложен в НТД для той же субстанции индивидуального вещества, а применяют различные модификации, либо дополнительные методы, которые обычно изложены и частных статьях, а также в ТФ XI, вып. 2.

Обработка результатов измерений, т.е. расчет концентрации лекарственного вещества в лекарственной форме имеет свои особенности. В ФС указаны нижний и верхний пределы содержания лекарственного вещества в граммах на определенное количество лекарственной формы. Для растворов приведены пределы содержания в 1 мл; для таблеток в пересчете на содержание в 1 таблетке, покрытой оболочкой; для мазей и присыпок даны пределы содержания лекарственного вещества в процентах.

Для расчета используют специальные формулы, разработанные или модифицированные для применяемых методов и изложенные в НТД.

Анализ многокомпонентных лекарственных форм. Качественный анализ лекарственных форм, содержащих различные лекарственные вещества, как уже указывалось ранее, затруднен из-за того, что один ингредиент может мешать обнаружению другого или реактив одновременно реагирует с несколькими компонентами. Поэтому в отличие от анализа однокомпонентных лекарственных форм возможны следующие варианты:

1)       ала идентификации подобраны специфические реакции (на ионы или функциональные группы), при выполнении которых обнаружению одного компонента не мешают другие;

2)       используют реактив, который последовательно реагирует сначала с одним, а затем с другим компонентом. Например, раствор формальдегида в концентрированной серной кислоте вначале образует сине-фиолетовое (кодеин), а затем красное окрашивание (кислота ацетилсалициловая);

3)       реактив взаимодействует с обоими компонентами, но продукты взаимодействия можно легко разделить. Например, анализ смеси натрия бензоата и натрия салицилата при воздействии раствором сульфата меди в присутствии хлороформа: хлороформный слой приобретает голубое окрашивание (бензоат-ион), водный — зеленое (салици-лат-ион);

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26