Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации

Качественную и количественную оценку витамина можно проводить УФ-спектрофотометрией. ГФ рекомендует устанавливать подлинность по наличию трех характерных максимумов в УФ-спектре поглощения препарата в 0,1 М растворе гидроксида натрия (256, 283 и 365 нм). Способ фотоколориметрического определения основан на предварительном окислении препарата перманганатом калия до пте-риновой и л-аминобензоилглутаминовой кислот, с использованием азокрасителя.

Препарат хранят в хорошо укупоренной таре, в сухом, темном месте. Назначают для лечения и профилактики различных анемий.

Производные фолиевой кислоты. Структурный аналог и антагонист кислоты фолиевой — препарат метотрексат, представляющий собой смесь 4-дезокси-4-амино-ЛМ0-метилфолиевой кислоты и других птериновых соединений.

Препарат практически не растворим в воде, этаноле, дихлорэтане, эфире, но легко растворим в растворах щелочей и карбонатов.

Подлинность устанавливают по УФ- и ИК-спектрам поглощения. ИК-спектр должен соответствовать спектру сравнения, а УФ-спектр 0,001%-ного раствора препарата в 0,1 М растворе гидроксида натрия должен иметь три максимума поглощения (при 258, 303 и 370 нм). Подобно кислоте фолиевой, он окисляется перманганатом калия, образуя голубую флуоресценцию в УФ-свете. Можно использовать и бумажную хроматографию.

Количественное определение выполняют, сочетая бумажную хроматографию с УФ-спектрофотометрией. Это же определение можно выполнить методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Хранят препарат по списку Б в плотно укупоренной таре, предохраняющей от света, при температуре 5—10 °С. Используют при лечении опухолевых заболеваний.I

Производные изоаллоксазина. Гетероциклическая система изоаллоксазина, подобно птеридину, включает два гетероцикла: пиразин и пиримидин, но содержит еще бензольный цикл, т. е. представляет собой бензоптеридин. К препаратам, относящимся к витаминам комплекса В, принадлежат так называемые флавиновые препараты. В лечебной практике применяют рибофлавин и рибофлавина мононуклеотид. Они сходны по внешнему виду, но различаются по удельному вращению. Рибофлавин мало растворим, а рибофлавина мононуклеотид растворим в воде; и тот и другой практически не растворим в этаноле и хлороформе; рибофлавин растворим в растворах кислот и щелочей.

Подлинность рибофлавина устанавливают по характерной яркой зеленовато-желтой окраске и интенсивной зеленой флуоресценции водного раствора в УФ-излучении. Флуоресценция исчезает при добавлении растворов соляной кислоты или щелочей. Рибофлавина мононуклеотид, в отличие от рибофлавина, дает положительную реакцию на ион натрия и на фосфаты, которые образуются после кипячения препарата в течение 5 мин в концентрированной азотной кислоте. Кроме того, определяют (без разрушения) содержание примеси фосфорной кислоты (не более 0,7 % ) спектрофотометрическим способом, используя в качестве реактива молибдат аммония. В качестве реактива на рибофлавин применяют также концентрированную серную кислоту, от которой при смачивании крупинка препарата приобретает вишнево-красное окрашивание. С солями металлов рибофлавин образует нерастворимые окрашенные комплектны: с раствором нитрата серебра — оранжево-красного, переходящего в красный, с солями ртути (II) — оранжевого цвета. Эти реакции используют для фотоколориметрического определения рибофлавина в лекарственных формах.

Для качественного и количественного анализа применяют спект-рофотометрию в УФ-области, используя в качестве растворителя воду с добавлением уксусной кислоты и ацетата натрия. Выполняют определение при длине волны 267 нм. Из химических методов для количественного определения рибофлавина применяют алкалимет-рическое определение после окисления перйодатом калия или после взаимодействия с 0,1 М раствором нитрата серебра, а также церимет-рию с йодометрическим окончанием и метод Кьельдаля (содержание азота 14,5—15,2 % ). Имеются и другие методы определения, основанные на окислении, этерификации и пр.

Хранят препараты в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Назначают при недостатке данного витамина в организме.

Производные бензотиадиазина и амида хлорбен-золсульфоновой кислоты. Производные бензотиадиазина. Конденсированная система бензотиадиазина включает ядро бензо-1,3-диазина (бензопиримидина). Из многочисленных его производных в лечебной практике применяют дихлотиазид и циклометиазид. Дих-лотиазид мало растворим в воде и этаноле. Циклометиазид практически не растворим в воде, хлороформе, эфире; растворим в этаноле и легко — в ацетоне. Растворяясь в растворах щелочей, они образуют соли.

Подлинность препаратов устанавливают по функциональным группам в их молекуле. Сульфамидную группу обнаруживают по образованию окрашенных солей, которые выпадают в осадок при взаимодействии щелочных растворов препаратов с растворами солей тяжелых металлов. Так, при взаимодействии дихлотиазида с хлоридом кобальта выпадает зеленовато-голубой осадок. Циклометиазид с хлоридом кобальта образует осадок голубовато-серого цвета, а с сульфатом меди (II) — белый. Наличие атомов серы в молекулах устанавливают, окисляя препараты при кипячении с концентрированной азотной кислотой. Образовавшийся сульфат-ион открывают затем с помощью раствора хлорида бария.

Количественно дихлотиазид определяют титрованием в среде неводных растворителей или периметрическим методом. Цериметри-ческое определение основано на окислении сульфатом церия до хлор-тиазида. Избыток сульфата церия определяют йодометрически. Количественное определение циклометиазида основано на гидролизе препарата и взаимодействии в спиртовой среде с эквивалентным количеством гидроксиламина гидрохлорида в присутствии 0,1 М раствора соляной кислоты.

Хранят препарат по списку Б в хорошо укупоренных банках, предохраняя от воздействия света. Используют в качестве диуретических средств.

Производные амида хлорбензолсульфоновой кислоты. По химической структуре с производными бензотиадиазина сходны вещества, содержащие в молекулах амид о-хлорбензолсульфоновой кислоты. Из этой группы применяют фуросемид и оксодолин (хлорталидон). Это — белые кристаллические вещества, практически не растворимые в воде, трудно или мало — в этаноле, легко (фуросемид) или практически не растворимые (оксодолин) в эфире, но легко растворимые в растворах гидроксида натрия.

Подлинность препаратов устанавливают по ИК-спектрам (сравнение со стандартными образцами). УФ-спектр 0,0005%-ного раствора фуросемида в 0,01 М растворе гидроксида натрия имеет два максимума поглощения - при 228 и 271 нм, а 0,05%-ный раствор оксодолина в том же растворителе — один максимум при 335 нм. Используют и цветные реакции: раствор фуросемида в этаноле после добавления я-диметиламинобензальдегида приобретает зеленое окрашивание, переходящее в темно-красное; раствор оксодолина в серной кислоте имеет интенсивное желтое окрашивание, которое после нагревания на водяной бане и добавлении /-нафтола переходит в красно-фиолетовое.

Количественное определение фуросемида основано на кислотно-основном титровании в среде диметилформамида. Оксодолин можно определить методом неводного титрования, используя в качестве растворителя пиридин и титрант — гидроксид тетрабутиламмония. Эквивалентную точку устанавливают потенциометрическим методом.

Хранят препараты по списку Б в защищенном от света месте. Применяют в качестве диуретических и гипотензивных средств.

К препаратам, обладающим диуретическим действием и сходным по химической структуре, относится буфенокс — производное /и-ами-нобензойной кислоты.

Производные фенотиазина. Фенотиазин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из шестичленного гетероцикла тиазина и двух ядер бензола. Производные фенотиазина можно разделить на две группы: к первой относятся 10-алкилпроизводные фенотиазина — пропазин, дипразин, аминазин, трифтазин, обладающие нейролептическим и противогистамин-ным действием, ко второй — 10-ацилпроизводные фенотиазина — этаперазин, нонахлазин, этмозин, этацизин, которые используют при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: получения фенотиазинового ядра, синтеза алкильного или ацильного радикала, присоединения радикала к фенотиазиновому ядру.

Это — белые или со слабым желтоватым, сероватым, кремовым оттенком кристаллические вещества. Препараты легко окисляются, на свету темнеют (аминазин, трифтазин, этаперазин, этмозин) или приобретают красное (хлорацизин), сине-зеленое (пропазин) окрашивание. Особенно легко окисляются растворы препаратов. Они легко или очень легко растворимы в воде, легко или растворимы в этаноле, практически не растворимы в эфире. Нонахлазин, этацизин и этмозин растворимы или мало растворимы в воде и этаноле, чем отличаются от других производных фенотиазина.

Для испытания подлинности препаратов используют спектрофо-тометрию в УФ-области. ГФ рекомендует устанавливать удельный показатель поглощения при испытании трифтазина (0,001%-ный раствор препарата в 0,01 М растворе соляной кислоты при длине волны 256 нм), раствора пропазина — два максимума поглощения (при 252 и 302 нм), 0,0005%-ного раствора этаперазина — тоже два максимума поглощения (в области 254 и 306 нм). Перспективной для контроля качества этих соединений оказалась ВЭЖХ, которую можно использовать для идентификации, контроля чистоты и количественного определения. Кроме того, для испытания подлинности используют способность препаратов легко окисляться с образованием окрашенных продуктов. Используют бромную воду, азотную кислоту, хлорид железа (III), пероксид водорода, концентрированную серную кислоту. Эти реакции мало специфичны, и все препараты образуют продукты окисления, имеющие красное, вишнево-красное, красно-оранжевое, малиновое окрашивание.

Для идентификации препаратов можно использовать реакцию с концентрированной серной кислотой. В отличие от других производных, с трифтазином кислота дает не окрашенный продукт, а желеобразный осадок. Под действием азотной кислоты образуются окрашенные в красный цвет продукты взаимодействия с дипразином и аминазином. Раствор аминазина при этом мутнеет. Нонахлазин, в отличие от других препаратов, не дает окрашенных продуктов с азотной кислотой. Растворы этмозина и этацизина в разведенной соляной кислоте после кипячения окрашиваются в сиреневый цвет, который у этмозина от добавления нитрита натрия переходит в зеленый, а затем в желтый (реакция на морфолиновый цикл). В качестве реактивов для идентификации используют и красители: нонахлазин образует с бромфеноловым синим комплексное соединение, которое экстрагируется бензолом, окрашивая его в желтый цвет; аминазин и этаперазин с 0,1%-ным раствором метиленового синего в присутствии концентрированной серной кислоты приобретает пурпурное окрашивание; цропазин — светло-коричневое; дипразин — пурпурно-коричневое; трифтазин — серовато-зеленое; нонахлазин ~ красно-коричневое. Для качественного анализа используют также реакции комплексообразования и осаждения. Дифференцировать препараты можно и с помощью ТСХ.

Количественное определение препаратов выполняют различными вариантами метода титрования в неводных средах с титрантом — хлорной кислотой. Для аминазина, дипразина и пропазина растворителем служит ацетон, индикатором — метиловый оранжевый. Для трифтазина растворитель — ледяная уксусная кислота, индикатор — кристаллический фиолетовый. Указанные условия титрования возможны в присутствии ацетата ртути (III). Определить содержание препаратов можно методом нейтрализации 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (индикатор — фенолфталеин). Для извлечения выделяющегося органического основания добавляют хлороформ. Кроме того, используют цери-, йодо- и йодхлорометрическое определения. Для фотоколориметрического определения широко используют цветные реакции, основанные на окислении и комплексообразовании.

Препараты хранят по списку Б в плотно закрытых банках из темного стекла, с залитыми парафином пробками. Используют в качестве нейролептиков и сердечно-сосудистых средств.

Конденсированные производные азепина и окса-з и н а. Производные дибензоазепина. Азелин — семичленный гетеро-цикл с одним атомом азота, бензоазепин и его дигидропроизводные (иминодибензил) — гетероциклические системы, включающие по два бензольных ядра. У этих соединений была установлена антидепрессивная активность, и они получили название трициклических (в молекулах по три цикла) антидепрессантов. Одним из представителей является карбамазепин. Это — кристаллическое вещество, практически не растворимое в воде и эфире, растворимое в этаноле и хлороформе. Подлинность устанавливают по цветной реакции его смеси с азотной кислотой, нагревание которой на водяной бане приводит к появлению оранжево-красной окраски. Воздействие УФ-излучения (с длиной волны 365 нм) на кристаллы препарата вызывает интенсивное синее свечение. Подтвердить подлинность препарата можно также по ИК-спектру, который сравнивают со спектром образца.

Количественно препарат определяют методом УФ-спектрофото-метрии в максимуме поглощения (285 нм), цспользуя в качестве растворителя этанол. Расчеты ведут путем сравнения результатов измерения со стандартным образцом.

Хранят по списку Б в плотно укупоренной таре. Применяют как противосудорожное и противоэпилептическое средство.

Используют и другие трициклические антидепрессанты — имизин и амитриптилин.

Производные бензодиазепина. Бензодиазепин — гетероциклическая система, включающая ядро и семичленный гетероцикл — 1,4-диазепин, содержащий два атома азота. Интерес к этим препаратам был вызван их транквилизирующим действием. Осуществлен синтез ряда этих средств, из которых нашли применение нозепам (оксазе-пам), феназепам, нитразепам, сибазон (диазепам).

Это — белые кристаллические вещества (нитразепам имеет светло-желтую окраску с зеленоватым оттенком), практически не растворимы в воде, мало или трудно — в этаноле. Различаются по растворимости в других растворителях: легко (сибазон), мало (нозепам) или умеренно (нитразепам, феназепам) растворимы в хлороформе, практически не растворимы (феназепам) или мало растворимы в эфире. При нагревании в растворах минеральных кислот они гидролизу-ются.

Подлинность препаратов устанавливают по характерным особенностям УФ-спектров поглощения. Растворы (0,005—0,0005%-ные) в этаноле имеют максимумы поглощения у нозепама при 229 и 318 нм, у феназепама — при 231 и 320 нм. УФ-спектр 0,0005%-ного раствора нитразепама в смеси с 1 М раствора соляной кислоты и метанола (1:9) имеет максимум поглощения при 280 нм, минимум —при 240 и плечо — в области 343—347 нм. В УФ-спектре сибазона три максимума поглощения: 240, 284 и 360 нм (растворитель — смесь этанола и 0,1 М раствора соляной кислоты). Различия в УФ-спектрах позволяют идентифицировать препараты.

Существуют и другие реакции для идентификации. Реакцию ди-азотирования и азосочетания после гидролиза дают только нозепам, нитразепам, феназепам, а сибазон после гидролиза превращается в окрашенное (желтого цвета) производное бензофенона. Используют реакцию пиролиза, воздействуют щелочами в жестких условиях. Органически связанные атомы хлора (нозепам, сибазон) и брома (феназепам) обнаруживают с помощью пробы Бейльштейна (препарат, внесенный на медной проволоке в бесцветное пламя горелки, окрашивает его в зеленый цвет, благодаря образованию летучих га-логенидов меди). Атомы галогенов можно обнаружить также путем сжигания в колбе с кислородом, используя в качестве поглощающей жидкости раствор гидроксида натрия. Идентифицировать эти препараты можно по образованию окрашенных флуоресцирующих продуктов в результате воздействия хлорной, серной и другими кислотами. Имеются и другие методы идентификации.

Количественное определение выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителей муравьиную кислоту (нозепам) или хлороформ (феназепам) в сочетании с уксусным ангидридом; уксусный ангидрид (нитразепам), ледяную уксусную кислоту (сибазон). Титрантом служит 0,1 М раствор хлорной кислоты. Эквивалентную точку устанавливают с помощью индикатора кристаллического фиолетового или потенциометрическим методом. Количественное содержание препаратов в лекарственных формах определяют спектрофотометрией по собственному поглощению растворов препаратов в различных растворителях, а также фотоколориметрическим методом с использованием реакции азосочетания (после предварительного гидролиза и диазотирования) или других цветных реакций.

Хранят препараты по списку Б в защищенном от света месте. Применяют в качестве транквилизаторов.

Первым транквилизатором этой группы был хлозепид, который не потерял еще своего значения.

Производные диазафеноксазина. Одним из производных оксазина является антидепрессант трициклического строения азафен — кристаллическое вещество, легко растворимое в воде и практически не растворимое в органических растворителях. Его подлинность подтверждают УФ-спектром раствора в 0,01 М растворе соляной кислоты, который может иметь три максимума поглощения (в области 244, 285 и 364 нм).

Количественно азафен определяют неводным титрованием в смеси уксусного ангидрида и муравьиной кислоты. Титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиолетовый.

Препарат хранят по списку Б в защищенном от света месте. Применяют как антидепрессантное средство.

Конденсированные производные р-лактамидов тиазолидина и дигидротиазина (пенициллины и це-фалоспорины). Пенициллины. Структурной основой природных и полусинтетических пенициллинов является 6-аминопенициллано-вая кислота, которая включает конденсированные тиазолидиновый и лакгамный циклы, обусловливающие биологическую активность этих антибиотиков. Расщепление одного из них приводит к полной потере активности.

Пенициллины получают биосинтетическим (из плесени пеницил-лиум) и полусинтетическим (из 6-аминопенициллановой кислоты — 6-АПК) путями. Получают 6-АПК из бензилпенициллина (или пенициллинов), воздействуя ферментом пенициллинацилазой, продуцируемым бактериями. Реже используют химические методы расщепления пенициллинов до 6-АПК. Из биосинтетических пенициллинов применяют натриевую, калиевую, новокаиновую соли бензилпенициллина и феноксиметилпенициллин. Полусинтетические пенициллины характеризуются наличием в молекуле ароматического или гетероциклического радикалов. Из них наиболее широко используют ампициллин, оксациллин, карбенициллина динатриевую соль, карфецил-лина натриевую соль.

Это — белые или почти белые кристаллические порошки без запаха. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина слегка гигроскопичны, карбенициллина динатриевая соль гигроскопична, фенокси-метилпенициллин негигроскопичен. Натриевые и динатриевые соли пенициллинов очень легко или легко растворимы в воде. Новокаи-новая соль бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин и ампициллин мало и очень мало растворимы в воде. Большинство препаратов мало растворимы в этиловом и метиловом спиртах (динатриевая соль карбенициллина медленно растворима), хлороформе и эфире, феноксиметилпенициллин умеренно растворим в хлороформе.

Подлинность препаратов подтверждают с помощью УФ- и ИК-спектрофотометрии. Используют и цветную реакцию, основанную на разрыве Р-лактамного цикла и образовании медной соли гидро-ксамовой кислоты (осадок зеленого цвета). В препаратах можно обнаружить органически связанную серу после превращения ее в сульфид-ион сплавлением с едкими щелочами. По ГФ соли бензилпенициллина испытывают на ион натрия или калия с помощью соответствующих реакций или подвергают испытанию на первичные амины (для новокаиновой соли).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26