Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации

Фармакопейным препаратом является <х-токоферола ацетат. Это — маслянистая жидкость (в отличие от ретинола, кальциферола), практически не растворима в воде, легко растворима в этаноле и очень легко — в других органических растворителях и растительных маслах.

Подлинность токоферола ацетата подтверждают УФ-спектрофо-тометрией. УФ-спектр раствора препарата в этаноле имеет максимум поглощения в области 285 нм и минимум поглощения при 254 нм. Наличие ацетильного радикала подтверждают образованием этила-цетата, имеющего характерный запах. Для идентификации и фотоколориметрического анализа используют реакцию окисления, сопровождающуюся образованием окрашенных веществ, зависящих от окислителя. Например, реакция с концентрированной азотной кислотой дает красно-оранжевый цвет. Эта реакция рекомендована ГФ для испытания подлинности. При окислении гексацианоферратом (III) калия в щелочной среде образуется окрашенный ди-а-токоферол. Под действием солей церия (IV), железа (III) токоферол окисляется до а-, n-токоферилхинона (желтое окрашивание). Эту химическую реакцию используют для количественного определения препарата по ГФ. Определение основано на кислотном гидролизе (кипячением с обратным холодильником в присутствии серной кислоты). Затем выделившийся токоферол титруют сульфатом церия (индикатор — дифениламин) до появления сине-фиолетового окрашивания. Этот метод используют и для определения примеси.

Хранят препарат в герметически закрытых банках темного стекла. Назначают при Е-витаминной недостаточности и других патологиях.

Флавоноиды (витамины группы Р). К группе витаминов Р относится большое количество веществ — флавоноидов, которые распространены в природе либо в свободном состоянии, либо в виде глико-зидов, главным образом в плодах шиповника, цитрусовых, незрельгх грецких орехах, ягодах черной смородины, рябины и др. По химическому строению — производные флавана (2-фенилхромана), содержащего в молекуле конденсированную систему хроман (дигидро-бензо-у-пиран) и связанное с ним бензольное ядро (в положении 2). Из индивидуальных веществ, обладающих Р-витаминной активностью, используют препарат рутин, относящийся по химической структуре к гликозидам.

Препарат растворим в разбавленных растворах едких щелочей. Наличие в молекуле фенольных гидроксилов легко установить цветной реакцией с хлоридом железа (III) — темно-зеленое окрашивание. ГФ рекомендует для испытания подлинности цветную реакцию с раствором гидроксида натрия (желто-оранжевое окрашивание). Подлинность рутина подтверждают и другими реакциями, например кислотным гидролизом с серной кислотой и др. Кроме того, используют УФ-спектрофотометрию (два максимума светопоглощения при длине волн 259+1 и 262,5±1). Этот метод используют для количественного определения, а также для определения чистоты.

Хранят препарат в хорошо укупоренной таре, предохраняя от све-I. Назначают при заболеваниях, связанных с нарушением проницаемости сосудов и поражением капилляров.

Сходен по свойствам с рутином препарат кверцетин, назначаемый в тех же случаях, что и рутин.

Производные индола. Молекула индола (бензипиррола) представляет собой конденсированную систему, состоящую из бензольного и пирролового циклов. Индол — структурная основа многих алкалоидов, в том числе физостигмина, резерпина и др.

Препараты физостигмина и его синтетических аналогов. Физостиг-мин (эзерин) был впервые выделен из калабарских бобов (1864 г.). Растительное сырье содержит около 0,1 % алкалоидов. Фармакопейный препарат физостигмина салицилат трудно растворим в воде, растворим в этаноле, мало — в эфире, легко —в хлороформе.

Для идентификации может быть использована цветная реакция при выпаривании препарата с аммиаком (осадок синего цвета, рекомендация ГФ). Используют и другие реакции: гидролиза в щелоч-юй среде, с концентрированной серной кислотой, с растворами хло-)ида железа (III). Количественно препарат определяют по ГФ мето- нейтрализации в смеси, состоящей из этанола и хлороформа (индикатор — фенолфталеин).

Хранят препарат по списку А в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в защищенном от света месте. Назначают в качестве антихолинэстеразного, миотического средства.

Из большого количества синтетических аналогов физостигмина в лечебной практике применяют прозерин. Препарат очень легко растворим в воде и хлороформе. Подлинность подтверждают по УФ-спектру 0,04%-ного раствора — имеет максимум светопоглощения при 260 и 266 нм. Количественное определение основано на реакции гидролиза. Выполняют ее в колбе Кьельдаля, отгоняя выделившийся диметиламин в приемник, содержащий раствор борной кислоты. Образующиеся метаборат и тетраборат диметиламина титруют 0,1 М раствором соляной кислоты. Кроме того, для определения можно использовать йодометрию (титрант — 0,1 М раствор йода).

Хранят прозерин по списку А. Применяют как синтетический аналог физостигмина.

Резерпин содержится вместе с другими алкалоидами в корнях индийского растения раувольфии. От других алкалоидов его вьщеляют с помощью адсорбционной хроматографии. Основу химической структуры резерпина составляют индол, дегидрохинолизидин или гидрированный карболин.

Фармакопейный препарат резерпин представляет собой левовра-щающий оптический изомер основания резерпина. Препарат очень мало растворим в воде и этаноле, но легко растворим в хлороформе и уксусной кислоте. Подлинность по ГФ устанавливают с помощью спектрофотометрии. Величина оптической плотности 0,002%-ного спиртового раствора в максимуме поглощения 268 им и в интервале длин волн 288—295 нм. Препарат дает окрашенные реакции с концентрированной серной кислотой (желтое), азотной (желтое, переходящее в кирпично-красное), со смесью этих кислот (желто-зеленое), с реактивом Фреде (синее, переходящее в зеленое). Ряд цветных реакций резерпин дает с концентрированной серной кислотой в присутствии других реактивов. При добавлении реактива из хлорида железа (III) и фосфорной кислоты желтая окраска переходит в ярко-синюю.

Количественное определение выполняют методом неводного титрования в ледяной уксусной кислоте. Препарат можно также оттитровать в спиртовой среде с помощью 0,1 М соляной кислоты (индикатор — метиловый красный).

Хранят препарат по списку А в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в прохладном, защищенном от света месте. Назначают в качестве нейролептического и гипотензивного средства.

К числу производных индола можно отнести препарат адроксон. По химическому строению это семикарбазон. Вещество оранжевого цвета, очень мало и медленно растворимое в воде и этаноле. Оказывает гемостатическое действие при капиллярных кровотечениях.

Производные хинолина. Хинолин —конденсированная система, образованная ароматическим бензольным ядром и пирими-диновым циклом. Содержится в молекуле хинина. Разнообразными по действию оказались алкалоиды (хинин, хинидин) и синтетические производные 8-оксихинолина и 4-аминохинолина.

Производные 8-оксихинолина. В качестве антисептических средств применяют хинозол и хиниофон.

Синтез хинозола осуществляют из фенола. Производные 8-оксихинолина — кристаллические вещества желтого (лимонно-желтого — хинозол) цвета. Хинозол легко растворим в воде, легко растворим в этаноле, а хиниофон растворим в воде с выделением диоксида углерода. Оба практически не растворимы в эфире и хлороформе.

Для испытания подлинности ГФ рекомендует общую реакцию, основанную на наличии фенольных гидроксилов. При действии раствором хлорида железа (III) растворы препаратов приобретают зеленое или зеленовато-зеленое окрашивание.

Количественно хинозол определяют комплексонометрическим методом (после перевода в основании). Основание растворяют в этаноле при 60 "С, осаждают избытком 0,1 М раствора сульфата цинка и добавляют буферный раствор (рН 10,0). Осадок растворяют в хлороформе, прибавляют воду и оттитровывают избыток сульфата цинка 0,1 М раствором трилона Б (индикатор — эриохром черный Т). Можно хинозол определить и обратным броматометрическим методом.

При количественном определении хиниофона последовательно устанавливают содержание в препарате йода и гидрокарбоната натрия. Препарат должен содержать 24,5—27,0 % йода и 24—26 % гидрокарбоната натрия.

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре — в банках оранжевого стекла, хиниофон — по списку Б. Используют в качестве антимикробных средств.

Хинозол входит в состав противозачаточных средств (контрацеп-тин Т и химоцептин). К этой группе препаратов относится также энтеросептол, 5-НОК (нитроксолин).

Производные 4-аминохинолина. Из этой группы применяют хин-гамин и трихомонацид. Принцип их синтеза основан на предварительном получении ядра хинолина, содержащего метоксигруппу или атом хлора. Затем к этому ядру присоединяют радикал диэтилами-ноалкиламин и превращают основание препарата в соль.

Трихомонацид — желтого, а хингамин — белого цвета. Хорошо растворимы в воде и очень мало или практически не растворимы в органических растворителях. Для идентификации используют спек-трофотометрию в УФ-области. Подлинность подтверждают реакциями осаждения (при действии растворами гидроксидов выпадают осадки оснований препаратов). ГФ при установлении подлинности рекомендует обнаруживать фосфат-ионы. Для этого используют реакцию с молибдатом аммония.

Количественно препараты определяют методом нейтрализации (растворы имеют кислую реакцию). ГФ рекомендует для этого метод неводного титрования. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде ледяной уксусной кислоты (индикатор — кристаллический фиолетовый).

Хранят препараты по списку Б в хорошо укупоренной таре из оранжевого стекла, в защищенном от света месте. Трихомонацид применяют при трихомонозе, а хингамин — для лечения и профилактики малярии.

Алкалоиды, производные хинолина. Важный природный источник получения производных хинолина — кора хинного дерева, содержащая алкалоиды (2~15 %). В 1814 г. из нее выделен хинин, а затем и другие 26 алкалоидов. Структурной основой большинства алкалоидов служат две гетероциклические системы: хинолин (конденсированное ядро пиридина и бензола) и хинуклидин (конденсированная система из двух пиперидиновых циклов).

В ГФ включены три препарата: хинина дигидрохлорид, хинина гидрохлорид и хинина сульфат. Это — бесцветные кристаллические вещества, без запаха, отличающиеся очень горьким вкусом. Под действием света постепенно желтеют. Являются левовращающими оптическими изомерами. Дигидрохлорид — очень легко растворим, гидрохлорид — растворим, а сульфат — мало растворим в воде. Хинина гидрохлорид лучше, чем сульфат и дигидрохлорид, растворим в спирте и хлороформе.

Общей реакцией на хинин является талейохинная проба, которая заключается в окислении хинина бромной водой до образования о-хинона. Действие аммиака приводит к образованию дииминопро-изводных о-хиноидной структуры, окрашенных в изумрудно-зеленый цвет. Другие алкалоиды, не содержащие в молекуле метоксиль-ной группы, этой реакции не дают. Характерная особенность хинина — наличие флуоресценции в растворе серной кислоты.

Для идентификации препаратов хинина можно использовать осадительные (общеалкалоидные) реактивы на органические основания: пикриновую кислоту, дихлорид ртути, танин, фосфорновольфрамо-вую кислоту.

Количественное определение препаратов хинина по ГФ выполняют гравиметрическим методом. Он основан на осаждении основания хинина из препаратов (раствором гидроксида натрия), четырехкратном извлечении его хлороформом и взвешивании его остатка, полученного после отгонки хлороформа. Международная фармакопея III издания рекомендует для определения препаратов хинина метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (5:2). При определении хинина гидрохлорида и дигидро-хлорида прибавляют раствор ацетата ртути в уксусной кислоте и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор — кристаллический фиолетовый). Есть и другие методы.

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре. Применяют в качестве противомалярийных средств.

Правовращающим оптическим изомером хинина является алкалоид хинидин, также содержащийся в хинной коре. В практике используют хинидина сульфат. Для идентификации препарата используют те же реакции, что и для оценки препаратов хинина. Назначают хинидин сульфат в качестве антиаритмического средства.

Производные изохинолина. Изохинолин отличается от хинолина расположением атома азота в гетероциклической системе: у хинолина — в положении 1, у изохинолина — в положении 2. Из многочисленных алкалоидов, производных изохинолина, в лечебной практике применяют в основном производные 1-бензилизохиноли-на, морфинана и апорфина. Источник получения алкалоидов, производных 1-бензилизохинолина и морфинана, — опий (млечный сок незрелых плодов мака снотворного — Papaver somniferum). В опии содержится 25 различных алкалоидов. Они составляют 20—25 % общей массы опия и находятся в основном в виде солей меконовой, молочной и серной кислот. Алкалоиды из опия извлекают теплой водой (50—55 °С), затем фильтрат концентрируют в вакууме при 60—70 "С. Смесь алкалоидов разделяют различными методами.

Алкалоиды, производные бензилизохинолина. Фармакопейным препаратом папаверина является папаверина гидрохлорид (выделен из опия еще в 1884 г.)- Он медленно растворим в воде, мало — в этаноле, растворим в хлороформе.

Подлинность препарата устанавливают по ИК-спектру, который должен соответствовать спектру-сравнению, а также по УФ-спект-рам растворов препарата в этаноле (280, 315, 325, 238 нм) и в 0,01 М растворе соляной кислоты (284 и 309 нм). Идентифицировать препарат (в 0,0025%-ном растворе) можно по второй производной УФ-спектра поглощения, найденной методом численного дифференцирования. Этот метод более объективен, чем анализ по положениям максимумов поглощения. Кроме того, используют специальные реактивы на алкалоиды. Применение некоторых из них основано на окислении папаверина. Под действием концентрированной азотной кислоты препарат приобретает желтое окрашивание, которое переходит в оранжевое при нагревании на водяной бане. При нагревании препарата в смеси с концентрированной серной кислотой появляется фиолетовое окрашивание. Окрашенные продукты образуются и при действии реактивом Марки. При последующем добавлении бромной воды и раствора аммиака появляется фиолетовый осадок, который после растворения в этаноле окрашивает раствор в фиолетово-красный цвет. Реакция является специфичной и ее используют при фотоколориметрическом определении папаверина.

Существуют и другие цветные реакции, а также некоторые осадочные реакции с использованием бромной воды (желтый осадок), спиртового раствора йода (темно-красные кристаллы), пикриновой кислоты (желтый пикрат) и др. По ГФ подлинность препарата устанавливают по хлорид-иону и выделению под действием ацетата натрия осадка основания папаверина, после очистки и высушивания которого температура плавления должна быть 145—147 °С.

Количественно препарат определяют подобно другим солям алкалоидов — методом неводного титрования или методом нейтрализации в спиртовой среде (индикатор — фенолфталеин).

Хранят препарат по списку Б в хорошо укупоренной таре, чтобы не допустить его окисления. Применяют при спазмах кровеносных сосудов, гладких мышц органов грудной полости, бронхиальной астме и т. д.

Очень сходен с папаверина гидрохлоридом по химическому строению и действию препарат дротаверина гидрохлорид, или но-шпа. Применяют в тех же случаях, что и папаверин.

Производным изохинолина является препарат изодибут, применяемый при сахарном диабете.

Алкалоиды, производные морфинана (фенантренизохинолина) и их синтетические аналоги. ./V-метил производные морфинана — алкалоиды морфин и кодеин. Кроме ядра морфинана они имеют фурановый цикл. Содержание кодеина в опии невелико (0,2—2 %), поэтому его получают методом метилирования морфина. Полусинтетический аналог морфина — этилморфин получают также из морфина, действуя на него этилирующими агентами (диэтилсульфатом или этилброми-дом). Фармакопейные препараты — морфина гидрохлорид, этилмор-фина гидрохлорид, кодеин, кодеина фосфат — белые кристаллические вещества без запаха, горького вкуса. Производные морфина и их синтетические аналоги могут существовать в виде оптических изомеров и рацематов. За исключением кодеина (медленно и мало растворимого в воде) препараты легко или растворимы в воде, морфина гидрохлорид медленно растворим. В этаноле и хлороформе легко растворимо только основание кодеина, остальные — трудно и мало растворимы. В качестве одной из характеристик морфина гидрохлорида ГФ рекомендует устанавливать удельное вращение в растворах.

Для идентификации препаратов, а также для количественного определения широко используют спектрофотометрию: для морфина гидрохлорида растворитель вода или 0,1 М раствор соляной кислоты при 285 нм, а также 0,1 М раствор гидроксида натрия при 297 нм; для кодеина растворитель этанол при 284 нм или 0,01 М раствор соляной кислоты при 285 нм; для кодеина фосфата растворитель этанол при 284 нм и вода при 285 нм; для этилморфина растворитель вода при 285 нм и этанол при 284 нм.

Для идентификации производных морфинана применяют реакцию образования апоморфина, происходящую в результате воздействия на них концентрированных серной или соляной кислот. Кроме того, для идентификации препаратов используют различные цветные реакции и осадителъные (общеалкалоидные) реактивы.

Количественное определение препаратов по ГФ выполняют методом неводного титрования. Гидрохлориды титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути (II) и индикатора — кристаллического фиолетового. Кодеина фосфат титруют в среде безводной уксусной кислоты 0,1 М раствором хлорной кислоты. Определять препараты можно также методом нейтрализации в водно-спиртовой среде (индикатор — фенолфталеин) с добавлением хлороформа. Существует способ обратного аргентометрического определения морфина гидрохлорида (по хлорид-иону).

Морфина и этилморфина гидрохлориды хранят по списку А, а кодеин и его фосфат — по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Морфина гидрохлорид применяют как анальгетик, а кодеин, его фосфат и этилморфина гидрохлорид — в качестве средств, успокаивающих кашель.

Пролонгированной формой морфина является морфилонг, состоящий из морфина гидрохлорида (5,5 г) и поливинилпирролидона (330 г).

Препараты относятся к наркотическим средствам, поэтому их хранят и отпускают в строгом соответствии с существующими правилами.

Алкалоиды, производные апорфина и их синтетические аналога. Из производных апорфина в лечебной практике применяют апоморфина гидрохлорид и глауцина гидрохлорид. Апоморфин — синтетическое вещество, производное морфина, который получают путем нагревания (140—150 °С) с концентрированной соляной кислотой для расщепления фуранового цикла. Глауцин выделяют из травы мачка желтого (семейства маковых). Это — кристаллические вещества, на воздухе и свету окисляются. Апоморфина гидрохлорид трудно раствором в воде, а глауцина гидрохлорид — медленно растворим, с образованием слегка мутных растворов.

Подлинность апоморфина устанавливают реакциями окисления. Из окислителей используют, например, азотную кислоту, от одной капли которой кристаллы препарата окрашиваются в кроваво-красный цвет. При действии 0,1 М раствора йода в присутствии эфира и 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия водный слой раствора препарата приобретает зеленое окрашивание, а эфирный — красно-фиолетовое. При действии раствором формальдегида в концентрированной серной кислоте на кристаллы глауцина гидрохлорида появляется интенсивное зеленое окрашивание, которое последовательно переходит в сине-зеленое, сиреневое, а затем в вишневое. Для подтверждения подлинности глауцина гидрохлорида используют осадительные реактивы. При растворении 0,002 г препарата на часовом стекле в трех каплях воды и добавлении двух капель реактива Драгендорфа образуется оранжево-красный осадок. Водный раствор препарата с реактивом Майера образует белый осадок. Выделенное из препарата основание глауцина должно иметь температуру плавления 115—119 "С. Препараты дают положительные реакции на хлориды.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26