Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации

Левомицетин мало растворим в воде, эфире, хлороформе, легко — в этаноле, в котором его эфиры трудно растворимы. Левомицетина сукцинат практически не растворим в хлороформе, а левомицетина стеарат — легко (растворы мутные).

Для качественного и количественного определения препаратов используют спектрофотометрию в УФ-области. По ГФ подлинность левомицетина устанавливают по удельному показателю поглощения 0,002%-ного водного раствора при длине волны 278 нм. Левомицетина стеарат определяют эти же методом в спиртовых растворах при длине волны 272 нм; препарат должен содержать 51—55% левомицетина. Левомицетина сукцинат определяют этим же методом, измеряя оптическую плотность 0,002%-ного раствора при длине волны 275 нм. Содержание левомицетина в препарате должно быть не менее 67 %. Кроме того, количественное определение левомицетина по ГФ выполняют нитритометрическим методом после предварительного восстановления в кислой среде цинковой пылью. В этих целях можно использовать и броматометрический метод с предварительным гидрированием нитрогруппы в аминогруппу с помощью цинковой пыли и соляной кислоты при нагревании на кипящей водяной бане.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре. Назначают при инфекционных заболеваниях, вызываемых чувствительной к препаратам микрофлорой. Левомицетина сукцинат, кроме орального применения, вводят внутримышечно, подкожно и внутривенно.

Производные арилоксипронаноламинов. Представитель этой группы анаприлин растворим в воде и этаноле, мало — в хлороформе, практически не растворим в эфире. Растворы в воде дают опалес-ценцию, исчезающую при подкислении 2—3 каплями минеральной кислоты.

Подлинность анаприлина подтверждают путем сравнения ИК-спектра со спектром стандартного образца. Спектр поглощения раствора препарата в метаноле (20 мкг/мл) имеет в УФ-области максимум при 209, 306 и 319 нм.

Количественное определение проводят при помощи неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты раствора ацетата ртути в том же растворителе. Титрантом служит 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатором — кристаллический фиолетовый.

Хранят препарат по списку Б в хорошо укупоренной таре.

Используют как антиаритмическое средство, а также при стенокардии и гипертонии.

Йодированные производные арилалифатических и ароматических аминокислот. К этой группе относится гормон тироксин, выделенный из щитовидной железы животных. Фармакопейный препарат тиреоидин получают измельчением обезжиренных и высушенных щитовидных желез убойного скота. Препарат содержит в основном гормоны 1-тироксини 1-3,5,3'-трийодтиронин (активнее в 3-5 раз).

Для установления подлинности тиреоидин по ФС сжигают в колбе с кислородом и в качестве поглощающей смеси используют раствор крахмала, содержащего 0,2 % сульфаминовой кислоты. Затем содержимое колбы охлаждают (энергично встряхивая); поглощающийся слой окрашивается в синий цвет.

Из примесей определяют жир (не более 2 %) и йодиды. Содержание йода определяют, как и при испытании подлинности, — методом сжигания в кислороде (ГФ XI, вып. 1, с. 181). Препарат должен содержать 0,17—0,23% органически связанного йода.

Препарат хранят по списку Б в хорошо укупоренных банках темного стекла.

Используют для лечения гипофункции щитовидной железы.

1.2.2.3 АЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ (ЦИКЛОАЛКАНЫ)

Терпены. Это — углеводороды и их кислородсодержащие производные, входящие в состав эфирных масел и смол хвойных растений. Общая суммарная формула всех терпенов является кратной от С5Н8, т. е. (CsH8)n. Они имеют ациклическую и циклическую структуру, которые могут, в свою очередь, иметь моно- и бициклы. В лечебной практике используют моноциклические и бициклические терпены (так классифицируют лекарственные вещества этого класса).

Препараты моноциклических терпенов. К данной группе препаратов относятся ментол, валидол и терпингидрат, которые по химическому строению представляют производные гидроароматического углеводорода — ментана.

Ментол получают из мятного масла и синтетически. Валидол — это 25%-ный раствор ментола в метиловом эфире изовалериановой кислоты. Терпингидрат получают из скипидара, основным компонентом которого является пинен.

Ментол и терпингидрат — бесцветные кристаллические вещества, валидол — жидкость. Ментол и терпингидрат мало растворимы в воде, валидол — не растворим. В этаноле ментол и валидол легко растворимы, терпингидрат растворим. В отличие от терпин-гидрата ментол легко растворим в эфире, жирных маслах, вазелиновом масле.

Для идентификации ментола и валидола НТД рекомендует цветную реакцию с концентрированной серной кислотой в присутствии ванилина. Появляется желтое окрашивание, которое при добавлении воды переходит вмалиново-красное. Терпингидрат при добавлении концентрированной серной кислоты образует мутный осадок и приобретает характерный запах. Он может образовывать окрашенные продукты после выпаривания его смеси со спиртовым раствором хлорида железа (III). При растворении остатка в бензоле он окрашивается в синий цвет.

Количественное определение ментола основано на ацетилирова-нии уксусным ангидридом в среде безводного пиридина (при нагревании с обратным холодильником). Избыток уксусного ангидрида разлагают водой до уксусной кислоты и титруют ее 0,5 М раствором гидроксида натрия (индикатор — фенолфталеин).

В валидоле количественно определяют содержание метилового эфира изовалериановой кислоты, омыляя его 1 М спиртовым раствором гидроксида калия (кипятят 5 ч с обратным холодильником). Избыток гидроксида калия оттитровывают 0,5 М раствором соляной кислоты (индикатор фенолфталеин). Для определения терпингидра-та в таблетках рекомендован гравиметрический метод, основанный на извлечении его этанолом, удалении последнего при нагревании на водяной бане, высушивании остатка до постоянной массы в эксикаторе и взвешивании.

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 15 "С.

Ментол применяют наружно и внутрь при воспалении верхних дыхательных путей, терпингидрат — как отхаркивающее, а валидол — как спазмолитическое средство.

Препараты бициклических терпенов. Природный бициклический терпен — камфору и ее производные — бромкамфору и кислоту сулъ-фокамфорную применяют в лечебной практике. Вещества представляют собой производные углеводорода камфана (борнилана). Камфора — кетопроизводное камфана. Ввиду наличия в молекуле двух асимметрических атомов углерода существует ^/-камфора (правовращающийся изомер), /-камфора (левовращающийся изомер) и рацемическая камфора. Природную ^/-камфору получают из камфорного дерева, произрастающего в Японии и Китае (в основном на Тайване), путем отгонки водяным паром из измельченной древесины. Затем подвергают очистке возгонкой и отжимают на прессах. Синтетическую /-камфору получают из пихтового масла, а рацемическую — из пинена, содержащегося в скипидаре. Бромкамфору получают действием брома на камфору.

Камфора почти нерастворима, а бромкамфора мало растворима в воде, обе легко растворимы в этаноле, эфире, хлороформе, жирных маслах. Кислота сульфокамфорная легко растворима в воде и этаноле, но мало — в эфире.

Для идентификации препаратов применяют реакции образования оксимов, фенилгидразонов, семикарбазонов благодаря наличию ке-тогруппы. Подлинность камфоры можно подтвердить по температурам плавления производных: я-нитрофенилгидразона (244 °С), 2,4-динитрофенилгидразона (162 °С), оксима (129 °С), семикарбазона (236 °С). Имеются способы идентификации спиртовых растворов камфоры и бромкамфоры методом УФ-спектрометрии, Камфора имеет максимум светопоглощения при 290 нм с незначительным удельным показателем поглощения (около 2), бромкамфора — при 306 нм (удельный показатель поглощения 4,34). Испытание на подлинность и количественное определение бромкамфоры основано на отщеплении атома брома от органической части молекулы. Подлинность кислоты сульфокамфорной подтверждают наличие сульфо- и кетогрупп. Испытание на подлинность и количественное определение камфоры рацемической для инъекций по ФС выполняют методом ГЖХ. Кроме того, для количественного определения используют метод нейтрализации в водной среде (индикатор фенолфталеин). Способ количественного определения камфоры основан на ее взаимодействии с определенным количеством гидроксиламина.

Препараты хранят в хорошо укупоренных банках в прохладном месте (учитывая их летучесть). Применяют в качестве стимуляторов ЦНС (аналептики) и кардиотонических средств.

Производные циклогексана. Циклогексенилизопреноидные витамины (ретинолы). Содержат триметилциклогексеновый цикл, связанный с тетраенольной цепью, которая имеет спиртовую или альдегидную группы. Основной представитель — ретинол (аксерофтол, витамин А). Природный ретинол — транс-изомер; известны также ^нс-изомеры, обладающие А-витаминной активностью.

Основной источник получения витаминов комплекса А - печень рыб, которую после измельчения обрабатывают 25%-ным раствором натрия гидроксида при 82—85 "С и рН 9,0—10,0. В результате гидролиза разрушается связь ретинола с белками и он извлекается печеночным жиром. Полученный концентрат очищают хроматографи-ческим методом, и извлекают ретинол дихлорэтаном. Растворитель отгоняют, а ретинол подвергают перекристаллизации. В ГФ включен препарат ретинола ацетат, который практически не растворим в воде, растворим в органических растворителях и жидких маслах. Это — белые или бледно-желтые кристаллы с температурой плавления 53-57 "С.

Подлинность ретинола ацетата устанавливают цветной реакцией с хлоридом сурьмы (III) в хлороформном растворе. Образуется межмолекулярный комплекс, окрашенный в интенсивно-синий цвет с максимумом светопоглощения в области 620 нм. С помощью этой реакции проводят и его количественное определение спектрофото-метрическим или фотоколориметрическим методом в абсолютном спирте.

Препарат хранят в запаянных ампулах, в темном месте, при температуре не выше 5 °С (ввиду легкой окисляемости). Растворы ретинола в масле хранят по списку Б в заполненных доверху, хорошо укупоренных склянках оранжевого цвета, при температуре не выше 10 "С. Применяют при гипо- и авитаминозах.

Циклогексанолэтиленгидриндановые витамины (кальциферолы). Имеется несколько витаминов группы D: D3, D3, D4, Ds, D6, D7. Природные витамины D2 и D3, как и ретинолы, содержатся в печени и жировой ткани рыб и в небольшом количестве в яичном желтке, икре, сливочном масле, молоке.

Провитамином эргокальциферола служит эргостерин, который получают экстракцией из дрожжей. При УФ-облучении эргостерина получают ряд препаратов, в т. ч. эргокальциферол. В лечебной практике получают производные эргокальциферолов: эргокальциферол, дигидротахистерол, оксидевит.

Эти препараты практически нерастворимы в воде, легко растворимы или растворимы (дигидротахистерол) в этаноле. Трудно и медленно (эргокальциферол умеренно) — в растительных маслах.

Испытание на подлинность препаратов по МФ и ФС выполняют, измеряя спектр УФ-поглощения этанольных растворов в области 240— 280 нм. Эргокальциферол и оксидевит имеют максимумы поглощения при 265 нм, а дигидротахистерол — при 242,5; 251 и 260,5 нм. УФ-спектрофотометрию используют для количественного определения эргокальциферола и оксидевита (при 265 нм), дигидротахистерола (251 нм). Растворитель — этанол. Расчет содержания препаратов выполняют относительно ГСО.

Реактивом для определения эргокальциферола, как и ретинола, служит раствор хлорида сурьмы (III), но образуется не синее (у ретинола), а оранжево-желтое окрашивание. ГФ рекомендует при выполнении реакции на эргокальциферол добавлять к реактиву 2 % аце-тилхлорида (появляется оранжево-желтое окрашивание).

Препараты хранят по списку Б в герметически укупоренных, доверху заполненных склянках оранжевого стекла, в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 10 °С. Используют при нарушении D-витаминного обмена.

Стероидные гормоны и их полусинтетические аналоги. Кортикостероиды и их полусинтетические аналоги. По действию на организм кортикостероиды условно делят на две группы: минерало-кортикостероиды и глюкокортикостероиды. Первая группа активно регулирует минеральный обмен и слабо — углеводный и белковый обмены. Вторая группа активно регулирует углеводный и белковый обмены и слабо — минеральный. Наиболее широко из минералокор-тикостероидов применяют дезоксикортикостерона ацетат, а из глю-кокортикостероидов — кортизона ацетат, гидрокортизона ацетату его полусинтетический аналог преднизалон и галогенопроизводные пред-низолона. Источники получения препаратов — либо надпочечники убойного скота, либо природные вещества стероидной структуры, например холестерин, который считают предшественником кортико-стероидов в организме.

Структурная основа стероидных гормонов — гидрированный скелет углеводорода циклопентанофенантрена.

Кортикостероидные препараты представляют собой белые кристаллические вещества с желтоватым или кремоватым оттенком, без запаха, практически нерастворимы в воде, трудно или мало — в большинстве органических растворителей. Дезоксикортикостерона ацетат и кортизона ацетат легко растворимы в хлороформе. Кортикостероиды и их аналоги правовращающиеся оптические изомеры.

В испытаниях (ГФ) кортикостероидов имеется много общего. При нагревании на водяной бане смеси спиртового раствора препаратов и реактива Фелинга выпадает красно-оранжевый осадок. Реакция обусловлена восстановительными свойствами а-кетольной группировки, которая легко окисляется до карбоксильной. Кортикостероиды можно отличить друг от друга по реакции с концентрированной серной кислотой по окраске продукта. Дезоксикортикостерона ацетат дает красную окраску (после нагревания до 80—90 °С), кортизона ацетат — вначале бесцветную, переходящую в желтую, гидрокортизон — желтую и преднизолон — зеленую, переходящую в красную. Имеются и другие реакции, отличающие препараты.

Для качественного и количественного анализа препаратов используют спектрофотометрию в УФ-области. Для установления подлинности и проведения испытаний на посторонние примеси МФ рекомендована также ИК-спектроскопия и метод ТСХ. Имеются и другие методики.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняя от света. Используют при многих патологиях, особенно воспалительного характера.

Получен ряд галогенокортикостероидов, обладающих большой противовоспалительной активностью. Например, дексаметазон фтором) в 7 раз активнее преднизолона и в 35 раз — кортизона. Гестагенные гормоны и их полусинтетические аналоги. В ГФ вклю-1ены препараты естественного гормона — прогестерон и его полу-жнтетического аналога — прегнин, оба являются производными пре-гана. Прогестерон можно получить из гормонов желтого тела яич-[иков свиней и полусинтетическим способом из соласодина как про-1ежуточный продукт синтеза кортизона.

Это — белые кристаллические вещества (у прегнина ГФ допускает-;я желтоватый оттенок), в воде практически не растворимы, в этаноле эфире прогестерон растворим, а прегнин очень мало растворим. В юроформе прогестерон очень мало, а прегнин мало растворим.

Для испытания подлинности и отличия препаратов НТД реко-1ендует цветную реакцию с концентрированной серной кислотой. )бразуются окрашенные в желтый (прогестерон) или малиновый (прегнин) цвета флуоресцирующие растворы. Спиртовой раствор югестерона образует с л*-динитробензолом в щелочной среде окра-1енное в красный цвет соединение. Подлинность можно установить помощью ИК-спектров, сравнивая их со спектром стандарта. По НТД прогестерон идентифицируют с помощью ИК-спектра, снятого в вазелиновом масле в области 3700—400 СМ"1.

Прегнин можно количественно определять методом косвенной нейтрализации, при растворении препарата в тетрагидрофуране с добавлением избытка (10 мл) 10%-ного раствора нитрата серебра и потенциометрического титрования выделившейся азотной кислоты титрованным раствором гидроксида натрия.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Используют в качестве гестагенных средств.

Андрогенныс гормоны и полусинтетические анаболические препараты. Эти гормоны вырабатываются мужскими половыми железами (тестикулами) в период половой зрелости. В химическом отношении они являются производными андростана. В 1936 г. было установлено, что действие тестостерона становится более длительным после этери-фикации жирными кислотами. Эфиры создают своеобразное депо в месте введения, из которого они постепенно всасываются. На основании этих исследований был разработан тестостерона пропионат, наиболее активный из исследованных эфиров и устойчивый при хранении. Его получают этерификацией тестостерона пропионовым ангидридом при 110—114 "С. Полусинтетическим аналогом тестостерона является метилтестостерощ который можно синтезировать из дегидро-эпиандростерона. Промежуточным продуктом синтеза метилтестосте-рона является метиландростендиол, проявляющий слабую андроген-ную и высокую анаболическую (синтез белков в организме) активность. Анаболическим действием обладает и метандростенолон.

Препараты представляют собой белые кристаллические вещества, некоторые со слабым желтоватым оттенком, практически не растворимы в воде, легко растворимы или растворимы (метиландростендиол) в этаноле, очень легко (тестостерона пропионат) или легко растворимы в хлороформе, умеренно (метандростенолон, метилтесто-стерон) или легко (тестостерона пропионат) растворимы в эфире.

Наиболее достоверно подлинность препаратов можно подтвердить рекомендуемым ФС- и МФ-методом ИК-спектроскопии. Одновременно имеется много цветных и физико-химических реакций для идентификации препаратов (НТД, ГФ). Например, метод УФ-спек-трофотометрии рекомендован для испытания подлинности и количественного определения андрогенных и анаболических препаратов. Растворы препаратов в этаноле имеют максимумы поглощения у тестостерона пропионата при длине волны 240 нм, метилтестостерона — при 241 нм, метандростенолона — при 245 нм. В 1%-ных и 5%-ных масляных растворах тестостерона пропионат определяют фотоколориметрическим методом, основанным на использовании цветной реакции с изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты). Образуется изоникотиноилгидразон, имеющий желтое окрашивание.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Применяют в качестве андрогенных и анаболических средств.

Достаточно активным анаболиком является препарат стероидной структуры — феноболин, который практически нерастворим в воде, трудно — в спирте, легко — в хлороформе и ацетоне.

Препараты эстрогенных гормонов. Эстрогенные гормоны, являясь производными эстрона, вырабатываются в фолликулах яичников. Известны три природных гормона: эстрон, эстрадиол и эстриол. Эти гормоны содержатся в моче беременных женщин, жеребцов и беременных кобыл. Содержание эстрона в моче жеребцов и беременных кобыл —10—25 мг в 1 л. Это позволяет использовать мочу в качестве источника получения эстрогенных гормонов. Эфиры эстрогенов, содержащиеся в моче, гидролизуют соляной кислотой, а затем свободные эстрогены извлекают органическими растворителями. При дальнейшей очистке используют способность эстрогенов растворяться в щелочах с образованием фенолятов (феноксидов). Синтез эстради-ола и эстрадиола пропионата осуществляют из эстрона путем гидрирования кетогруппы в положении 17 до эстрадиола с последующим ацилированием 3- и 17 р-оксигрупп.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26