Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации

В то же время в последние годы в Российской Федерации в ряде крупных научно-практических центров появились достаточно авторитетные научно-производственные фармацевтические предприятия по разработке, производству и реализации отечественных ветеринарных препаратов, чаще всего на хозрасчетной основе. Например, такие учреждения, как АОЗТ НИИ ветеринарной фармации «Эврика» при Санкт-Петербургской госветакадемии (1994 г.), специализированное предприятие «БиоТЭП» Ставропольского края и целый ряд акционерных ветеринарных предприятий в крупных мегаполисах — Москва, Санкт-Петербург, Челябинск, Новосибирск, Ставрополь и др. В настоящее время налажен выпуск многих дефицитных более дешевых лекарственных средств, по эффективности не уступающих зарубежным, а иногда даже превосходящих. Например, в АОЗТ НИИВФ «Эврика» разработаны мази против клещевых и травматических повреждений кожи, антидиарейные и некоторые гинекологические средства, не имеющие аналогов за рубежом. В «БиоТЭП» номенклатура выпускаемых препаратов в 1999 г. составила 124 наименования. Реализация этих препаратов осуществляется в 16 регионах Российской Федерации и в некоторых странах ближнего зарубежья. То же можно сказать о ряде других фирм.

Контрольно-аналитические службы. Контроль за качеством лекарственных средств в Российской Федерации как в медицине, так и в ветеринарии осуществляют государственные учреждения во главе с Фармакологическими советами. Именно они и являются последней инстанцией (в ветеринарии — предпоследней, поскольку утверждает то или иное наставление по применению лекарственного препарата Департамент ветеринарии), дающий путевку в жизнь новому лекарственному средству.

Повседневный контроль за качеством лекарственных препаратов в аптеках, зоомагазинах, ветучреждениях возложен на местные органы ветеринарной инспекции. Контроль за производством лекарственных средств проводят сотрудники ВГНКИ ветпрепаратов совместно с местными органами ветеринарной инспекции. Юридическим основанием при проведении контроля является закон Российской Федерации о производстве и реализации лекарственных средств.

Классификация лекарственных веществ. И в медицине, и в ветеринарии существует два основных принципа классификации лекарственных веществ: по системному действию на организм и по химическому строению. Первый принцип используется в фармакологии, второй — в фармацевтической химии.

Химическая классификация позволяет распределить все лекарственные препараты по группам в соответствии с их химической структурой. В то же время по этой классификации в одной и той же группе могут оказаться лекарственные вещества с различным фармакологическим действием.

Тем не менее для фармацевтической химии рассмотрение лекарственных веществ с точки зрения химической классификации имеет важное значение для изучения и исследования способов получения препаратов, установления связей между химической структурой и фармакологическим действием, а также для разработки способов фармацевтического анализа, основанного на химических и физических свойствах лекарств. По этой классификации все лекарственные препараты подразделяются на две группы — неорганические и органические. Неорганические препараты классифицируют в соответствии с положением элементов в периодической системе Менделеева и основным классам: оксиды, кислоты, гидроксиды, соли, комплексные соединения. Органические лекарственные вещества классифицируют как это принято в органической химии. При этом используют два классификационных признака: структуру углеродной цепи или цикла и природу функциональной группы.

По первому признаку органические лекарственные вещества подразделяют на алифатические (ациклические) и циклические, последние, в свою очередь, на карбоциклические и гетероциклические соединения. Гетероциклические классифицируют по числу атомов, образующих цикл, природе гетероатомов и их количеству, а также по числу гетероциклов или характеру конденсированной системы, включающей гетероциклы или ароматические циклы. Карбоциклические соединения объединяют два ряда веществ — алициклические и ароматические. Вещества, структура которых включает только атомы углерода и водорода (углеводороды), классифицируют как углеводороды, в молекуле которых один или несколько атомов водорода замещены на функциональные группы.

По второму классификационному признаку в зависимости от наличия в молекуле той или иной функциональной группы алифатические и ароматические углеводороды разделяют на галогенопроизводные, спирты, фенолы, простые и сложные эфиры, альдегиды и их производные (имины, оксимы, гидразоны, семикарбозоны, тио-семикарбозоны), кетоны, сульфокислоты, карбоновые кислоты и их производные (соли, ангидриды, амиды, гидразиды и др.), нитро- и нитрозосоединения, амины, гидразины, диазо- и азосоединения.

Классификация имеет значение для обеспечения машинной обработки при планировании, организации производства и учета, стандартизации, ценообразовании лекарственных средств. Она является составной частью Единой системы классификации и кодирования технико-экономической информации. С этой целью был разработан 93-й класс общесоюзного классификатора продукции (ОКП) «Медикаменты, химико-фармацевтическая продукция и продукция медицинского назначения». Объектами классификации в 93-м классе ОКП являются лекарственные средства, изделия медицинского назначения, полупродукты, вспомогательные вещества.

Документом, в который вносятся сведения об утвержденных лекарственных средства является «Государственный реестр лекарственных средств, разрешенных для применения в медицинской практике и к промышленному Производству».

Имеется специальный «Перечень по фармакологической классификации». Все лекарственные средства распределены на 35 фармако-терапевтических групп. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в основу перечня положено международное запатентованное наименование (МЗН) лекарственного средства. После названия индивидуального лекарственного вещества приведены важнейшие лекарственные формы.

Фармацевтическая терминология. В фармацевтической химии используют две основные группы терминов: общие и специфические. Последние идентичны терминам, применяемым в аналитической, неорганической и органической химии. В 1980 г. Министерство здравоохранения СССР ввело в действие Терминологический словарь (часть I, вып. I). В него вошли термины и смысловое содержание основных понятий в области лекарственных средств.

Термин «лекарственный препарат» в фармацевтической химии используется аналогично термину «лекарственное вещество», т. е. допускается отступление от терминологического словаря.

Есть специфические термины, используемые только для фармацевтического анализа: «испытание на подлинность», «испытание на чистоту», «количественное определение», для выполнения которого применяют такие методы, как «титриметрия» и «гравиметрия» (не рекомендуется использовать устаревшие термины — «весовой анализ» и «объемный анализ»). Термин «концентрация» постепенно теряет свое значение. В настоящее время рассматриваются три вида концентрации:

концентрация молекул — отношение числа молекул к объему всей системы (Л~1);

массовая концентрация — отношение массы компонента к объему всей системы (г/л);

молярная концентрация — отношение количества вещества к объему всей системы (моль/л).

Введен также термин «доля», когда речь идет об отношении масс, объемов или количеств компонента и всей системы:

массовая доля — отношение массы компонента к массе всей системы;

объемная доля — отношение объема компонента к объему всей системы;

молярная доля — отношение количества компонента к количеству вещества во всей системе.

Долю выражают либо дробью, либо в процентах, принимая систему за единицу или за 100% , причем все виды долей в отличие от видов концентрации являются величинами относительными (выражаемые в безразмерных единицах).

Введены также понятия «массовое отношение», «объемное отношение» и «молярное отношение». Эти термины употребляются в тех случаях, когда речь идет об отношении массы (объема, количества) компонента к основной части системы. Например, массовое отношение соли к воде равно 1:50. Эти три вида отношений также являются величинами относительными (безразмерными).

В то же время в Государственной фармакопее вып. X и XI (ГФ X и ГФ XI) и другой научно-технической документации (НТД) (ФС, ВФС) пока сохранены понятия массовая процентная концентрация, объемная процентная концентрация, массообъемная процентная концентрация.

Разработкой и унификацией химических терминов занимается Международный союз чистой и прикладной химии ИЮПАК. Комиссией по аналитической номенклатуре отделения аналитической химии ИЮПАК рекомендована однозначная терминология для титри-метрических методов анализа. Так термин «ацидиметрия» означает определение вещества титрованием кислотой, а «алкалиметрия» — титрование вещества при помощи основания. В названиях методов титриметрического анализа рекомендовано, где это возможно, заменить окончание метрия на йметрия. В соответствии с этим предложен термин «компликсиметрия», но обычно метод называют комплексонометрией. Понятие «йодометрическое титрование» включает титрование растворами йода или растворами, содержащими йод. Регламентированы также понятия о таких типах титрования, как «кислотно-основное», «неводное», «окислительно-восстановительное», «осадительное», «косвенное», «фазовое», а также «обратное титрование», «холостое титрование», «контрольное титрование». Однозначными стали термины: «раствор сравнения», «приведенный объем», «конечная точка», «точка эквивалентности», «титрант», «буферная емкость» или «буферное число», «индикатор», «индикаторная поправка», «ошибка титрования», «интервал перехода».

В фармацевтической химии следует использовать основные термины метрологических характеристик анализа вещества, таких, как «анализ вещества», «метод анализа», «методика анализа», «аналитическая навеска», «градуировочная характеристика», «диапазон определяемых содержаний», «предел обнаружений», «результат анализа», «воспроизводимость анализа», «систематическая погрешность результата анализа», «правильность результата анализа».

Допускается отклонение от правил ИЮПАК в названиях неорганических лекарственных веществ. Для препаратов, представляющих собой соли, в начале дается название катиона в родительном падеже, а затем аниона в именительном, а по правилам ИЮПАК название катиона и аниона должно быть в именительном падеже.

Важным методом является формирование названия лекарственного вещества. Отсутствие определенных правил привело к тому, что одно и то же лекарственное вещество имеет десятки разных названий в различных странах. Имеются случаи, когда отличающиеся по фармакологическому действию препараты имеют одно и то же название. Впрочем, формирование названия лекарственного вещества — весьма сложный процесс. Лекарственные вещества представляют собой широкий круг химических соединений: от простых органических веществ до сложных пол и циклических и гетероциклических систем. Формирование названия неорганических лекарственных веществ осуществляется по катиону и аниону, что, как правило, разночтений не вызывает. Для лекарственных веществ, которые являются органическими соединениями, латинские и русские наименования в ряде случаев даются по номенклатуре ИЮПАК, но они могут быть длинными и сложными. Поэтому авторы дают им более короткие названия, в которых отражается суть либо химического строения, либо фармакологического действия, либо и то и другое.

С целью упорядочения этого вопроса Комиссия по международным названиям ВОЗ разработала международную классификацию, в основу которой заложена определенная система формирования терминологий лекарственных веществ. Принцип этой системы INN— МНН (International Nonproprietary Names — международные непатентованные наименования) заключается в том, что в названии лекарственного вещества ориентировочно дается его групповая принадлежность. Это достигается за счет включения в название частей слов, соответствующих фармакотерапевтической группе, к которой относится данное лекарственное вещество. Тем не менее упорядочение этого вопроса еще далеко до совершенства.

Основные этапы разработки лекарственных веществ. Создание новых лекарственных веществ связано с неимоверной сложностью биологических испытаний, длительностью разработки технологии производства и требует огромных затрат. На Западе стоимость разработки оригинального лекарственного препарата оценивается в десятки и сотни миллионов долларов, что во много раз превышает расходы на эти же цели в нашей стране.

Принято различать два уровня создания оригинальных лекарственных веществ. К оригинальным лекарственным средствам, опережающим мировой уровень, относятся те из них, которые по своему лечебному действию превосходят известные отечественные и зарубежные аналоги. К оригинальным лекарственным средствам, соответствующим мировому уровню, относятся те, которые по лечебному действию сопоставимы с лучшими зарубежными, но превосходят отечественные аналоги. Процесс создания оригинального лекарственного средства длится не менее 12 лет, а воспроизводимых на основе зарубежных аналогов — 5—6 лет.

Разработка лекарственного препарата включает следующие этапы:

1) идея создания нового лекарственного средства. Она возникает в результате совместной работы ученых двух специальностей: фармакологов и химиков-синтетиков. Уже и на первой стадии осуществляется предварительный отбор синтезированных соединений, которые могут быть потенциальными биологически активными веществами;

2)синтез предварительно отобранных веществ. На этой стадии также осуществляется отбор, в результате которого вещества, отличающиеся нестабильностью, невозможностью или чрезмерной трудоемкостью синтеза, дороговизной исходных веществ и т. д., не подвергаются дальнейшему исследованию;

3)фармакологический скрининг. Основной этап, во время которого отсеиваются неперспективные вещества, синтезированные на предыдущем этапе;

4)клиническая проверка. Ее выполняют только для перспективных биологически активных веществ, которые прошли все этапы фармакологического скрининга;

5)разработка технологий производства нового лекарственного препарата и наиболее рациональных лекарственных форм;

6)подготовка нормативной технической документации, включающей способы контроля качества как самого лекарственного препарата, так и его лекарственных форм;

7)внедрение препарата в промышленное производство и отработка всех стадий его получения в заводских условиях.

Испытание нового препарата и соединений ведут на самых разных уровнях: молекулярном, клеточном, субклеточном, на уровне тканей и органов животных, а также целостного организма. Новый препарат обязательно должен иметь преимущества перед существующими и выдерживать необходимые требования в отношении токсичности, в том числе канцерогенности, эмбриотропности, мутагенности и других показателей безвредности. Испытания выполняются, как правило, на трех видах лабораторных животных и животных тех видов, на которых ориентирован данный препарат. Терапевтическая ценность нового лекарственного средства окончательно оценивается в процессе широких клинических испытаний. На препарат, прошедший клинические испытания, готовят регламент производства, отражающий технологию проведения и аналитический контроль каждой стадии получения препарата. Кроме того, разрабатывается научно-техническая документация на субстанцию — конечный продукт производства.

Связь между структурой молекул веществ и их действием на организм. Как правило, предпосылкой для создания нового лекарства являются накопленные теоретические и эмпирические представления о характере связи между структурой, физическими свойствами и фармакологической активностью химических соединений. Под понятием «структура—активность» понимается комплекс физических и химических свойств, обусловленных строением молекулы изучаемого соединения. Установление зависимости между химическим строением и действием вещества на организм имеет большое значение в широком биологическом плане. Решение этой проблемы позволило бы осуществлять целенаправленный синтез веществ с заданным фармакологическим действием. И хотя идея о наличии связи между химической структурой органических соединений и их биологической активностью была высказана еще в 1869 г., к настоящему времени удалось установить лишь некоторые закономерности, которые дают только ориентировочные представления о том, как может изменяться действие вещества на организм при введении в его молекулу той или иной функциональной группы.

Например, установлено, что ненасыщенные соединения более фармакологически активны, чем насыщенные. Это связано с реакционной способностью, которая значительно выше у непредельных соединений. Введение галогенов усиливает фармакологическую активность алифатических и ароматических соединений, причем как активность, так и токсичность зависят от числа атомов галогена. Галогены, введенные в ароматический цикл, повышают токсичность. Хлор- и бромпроизводные усиливают наркотическое действие и снижают кровяное давление. Йодопроизводные менее активны, но имеют более выраженное антисептическое действие. Влияние кислорода находится в зависимости от функциональной группы, в состав которой он входит. Введение в молекулу вещества спиртового гидроксила повышает фармакологический эффект, причем активность растет от первичных к третичным спиртам. У ароматических соединений введение гидроксильных групп усиливает активность, как введение альдегидной или кетогруппы. Карбоксильная группа снижает активность и токсичность и улучшает растворимость.

Присоединение метальных групп к атому азота дает различные эффекты. При введении их в молекулу аммиака или при алкилировании атомов водорода в аминогруппе, гидроксильной, карбоксильной группировках почти всегда снижается или выраженно изменяется фармакологическая активность. Существует значительное различие между влиянием этильной и метальной групп, введенных в молекулу.

Длина цепи алифатического радикала, вводимого в молекулу, — один из важнейших факторов, влияющих на активность и токсичность веществ. Обычно нарастание эффекта происходит при удлинении алифатической цепи до шести атомов углерода. Фенильный радикал, введенный в молекулу, приводит к значительному сдвигу активности вещества. Установлено, что повышение биологической активности в гомологических рядах не беспредельно. Всегда достигается «перелом» и высшие гомологи оказываются неэффективными.

Введение нитрогруппы в молекулу не снижает токсичности бензола. Усиливается его токсичность при введении в его молекулу галогена. Галогенопроизводные бензола проявляют, как правило, антимикробную активность. Гидроксильные группы, введенные в ядро бензола, придают веществу антисептические свойства, которые находятся в зависимости от числа фенольных гидроксилов. Карбонильные группы усиливают физиологическую активность и токсичность бензола. Присутствие карбоксильной группы в молекуле бензола снижает токсичность. Препараты бензойной кислоты, например ее натриевую соль, применяют внутрь в качестве лекарственного средства при бронхитах. Восстановление нитробензола приводит к образованию анилина, который токсически действует на ЦНС, но одновременно проявляет жаропонижающее и анальгезирующее действие. Токсичность анилина заметно снижается при введении фенольного гидроксила, например аминофенол и особенно его производные менее токсичны, чем анилин.

Очень важно установление связи между фармакологической активностью и стереохимией молекул органических соединений. На примере гетероциклических соединений установлено, что фармакологический эффект зависит как от самой гетероциклической системы, так и от относительной ориентации в ней различных заместителей. Замена атома углерода в ароматической или гетероциклической системе на гетероатомы, увеличение числа звеньев цикла, удлинение или разветвление алифатической цепи, присоединенной к гетероциклической системе, вызывают стереохимические изменения в молекуле. Последние могут привести к появлению геометрических, оптических и других изомеров, которые в свою очередь вызывают изменение фармакологического действия.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26