Курсовая работа: Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных препаратов
Детально фармакокинетика
аминогликозидов описывается автором [22] на примере гентамицина с внесением
необходимых дополнений для других представителей группы.
Фармакокинетика
гентамицина и других аминогликозидов является дозозависимой (табл. 7).
Увеличение вводимой дозы препаратов сопровождается пропорциональным
возрастанием их уровней в крови. Для аминогликозидов характерной является
вариабельность фармакокинетических показателей.
При введении одинаковой
дозы потенциально токсические уровни в крови (10 - 14 мкг/мл) для природных
аминогликозидов могут быть обнаружены в среднем у 10% больных, концентрации
ниже необходимых для адекватной терапии (2-3 мкг/мл), особенно при выделении
умеренно чувствительных возбудителей (МПК 1-2 мкг/мл), выявляются у 25% больных
и более.
Таблица 7
Фармакокинетика
аминогликозидов при нормальной функции почек [20, 21]
Препарат
|
Средняя разовая доза, мг/кг
|
Максимальная суточная доза, мг/кг
|
Т1/2, ч
(при нормальной функции почек)
|
Концентрация в крови, мкг/мл *
|
Cmax
|
Cmin
|
Амикацин |
5-7,5 |
15 |
2-3 |
20-25 |
5-10 |
Гентамицин |
1,7 |
5 |
" |
4-8 |
1-2 |
Нетилмицин |
2-2,5 |
7,5 |
" |
6-10 |
0,5-2 |
Сизомицин |
1,5 |
4,5 |
" |
4-6 |
1-2 |
Тобрамицин |
1,7 |
5 |
" |
4-8 |
1-2 |
* Для уточнения схем введения
определяют значения Сmax и Cmin в крови в динамике. Образцы крови для
определения Сmax отбирают через 30 мин после внутримышечного введения, через
1 ч после внутримышечного введения.
|
Наиболее предсказуемые
уровни препаратов в крови (наименьшая вариабельность) характерны для амикацина
и нетилмицина. Постоянный фармакокинетический мониторинг является единственным
средством оптимизации лечения, позволяющим корригировать отклонения от средних
фармакокинетических показателей и исключать создание токсических или
субтерапевтических уровней в крови.
Поскольку гентамицин, как
и другие аминогликозиды, выводится из организма человека почками путем
клубочковой фильтрации, основной вклад в вариабельность фармакокинетики
антибиотика оказывает состояние выделительной функции почек (отклонения
возрастные или обусловленные патологическими изменениями). Концентрации
гентамицина в крови зависят также от показателей гематокрита (вследствие
проникновения антибиотика и адсорбции на них в эритроцитах). Схемы терапии
гентамицином и другими аминогликозидами в каждом случае должны корригироваться
таким образом, чтобы Cmax колебался в пределах 6-8 мкг/мл, Сmin
- 1,5-2 мкг/мл [22].
В условиях
количественного определения антибиотикочувствительности (с установлением
значения МПК) возможен прогноз эффективности избранного режима
гентамицинотерапии. Он производится путем установления оптимального соотношения
между известным значением Сmax (8 мкг/мл при стандартной дозе
антибиотика) и МПК для выделенного возбудителя (2 мкг/мл). Величина этого
соотношения, обеспечивающего быстрый бактерицидный эффект, должна быть не менее
4 (Сmaх /МПК). При выделении возбудителей со значением МПК 3,2 - 6,4
мкг/мл это соотношение составляет 8/3,2 - 2,5 или 8/6,4-1,2, т. е. в этих
условиях лечение может быть неэффективным.
Коррекция показателей
путем повышения дозы гентамицина и, следовательно, его концентраций в крови
невозможна вследствие низкого химиотерапевтического индекса препарата. Данные
примеры показывают, что эффективная гентамицинотерапия возможна только при
условии выделения высокочувствительных возбудителей (МПК не более 1,6 мкг/мл).
Резко меняется фармакокинетика
гентамицина и других аминогликозидов при нарушении выделительной функции почек:
удлиняется время циркуляции препарата в организме больного, концентрации его в
крови и тканях повышаются до уровней, превышающих безопасные значения.
Фармакокинетика
гентамицина меняется также при тяжелых заболеваниях, например муковисцидозе.
Это происходит вследствие существенного увеличения объема распределения и
возрастания плазменного клиренса препарата. Рекомендуемые дозы гентамицина у
таких больных выше, чем в обычных ситуациях, а лечение индивидуализируется в
каждом случае под контролем определения концентраций антибиотика в крови [22].
Гентамицин практически не
связывается белками сыворотки крови (0 - 25%). Связывание гентамицина, как и
других аминогликозидов, с белками возрастает при снижении концентрации двухвалентных
ионов (кальция и магния).
Гентамицин хорошо
распределяется в тканях и жидкостях больного. Концентрация препарата в
плевральной, синовиальной, перикардиальной, асцитической жидкостях составляет
около 50% от обнаруживаемой в сыворотке крови; в перитонеальном экссудате при
бактериальном перитоните - 70% уровня в крови.
Концентрация гентамицина
в бронхиальном секрете составляет только 25 - 40% от достигаемой в крови,
однако уровень препарата снижается медленно.
Проникает через плаценту,
в пупочном канатике содержится 25 - 30% уровня в материнской крови.
Обнаруживается в тканях плода при его применении с лечебной целью у матери; в
тканях почек накапливается; концентрации антибиотика в легких, сердце,
скелетной мускулатуре достигают терапевтических; в тканях почек накапливается.
Гентамицин, как и другие
аминогликозиды, накапливается в тканях почек (преимущественно в корковом слое)
в количествах, составляющих 40% общего содержания в тканях и жидкостях
организма. Концентрация антибиотика в корковом слое может в 100 раз и более
превышать обнаруживаемую в сыворотке крови; в мозговом веществе и сосочках
почек его концентрации меньше, чем в коре, препарат обнаруживается в тканях
почек в течение 25 - 30 дней после последней инъекции. Из других особенностей
фармакокинетики гентамицина следует отметить его проникновение в полость
внутреннего уха.
Гентамицин экскретируется
из организма путем клубочковой фильтрации в активной форме. Почечный клиренс
антибиотика составляет 60 мл/мин. В течение первых двух дней выделяется 40%
введенной дозы, в течение последующих дней - 85%, что может свидетельствовать о
наличии внепочечных механизмов экскреции.
В табл. 8 приведены рекомендуемые
дозы применения аминогликозидов при нормальной функции почек.
Таблица 8
Рекомендуемые
схемы применения аминогликозидов
при
нормальной функции почек
Антибиотик
|
|
Возраст |
Доза |
Периодичность |
Способ введения |
Амикацин |
Внутримышечно |
взрослые,
дети старше 14 лет
|
0,5 г
(максимальная суточная доза - 1,5 г)
|
каждые 8 - 12 ч |
дети до 14 лет |
5 - 7,5 мг/кг
(максимальная суточная доза - 15
мг/кг)
|
каждые 8 – 12 ч |
Внутривенно |
взрослые,
дети старше 14 лет
|
по 1 - 1,5 г |
1 раз в сутки через 24 ч |
дети до 14 лет |
7,5 – 10 мг/кг |
по показаниям через 24 ч |
Гентамицин |
Внутримышечно |
взрослые,
дети старше 14 лет
|
0,5 - 1 мг/кг
(максимальная суточная доза - 5
мг/кг)
|
каждые 8 - 12 ч. |
дети до 14 лет |
По 1 мг/кг (максимальная суточная доза
- 4 мг/кг) |
каждые 8 - 12 ч |
Внутривенно |
взрослые,
дети старше 14 лет
|
3 - 4 мг/кг |
1 раз в сутки через 24 ч |
дети до 14 лет |
|
|
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8
|