Глава 49 Подагра
Robert W Janson, MD 

Глава 50 Болезнь отложения кристаллов пирофосфата кальция
Matthew Т Carpenter, M D

Глава 51. Гидроксиапатитная и другие микрокристаллические артропатии
Matthew T. Carpenter, M.D. 

Глава 52. Артропатии, обусловленные эндокринными заболеваниями
Edmund H. Hornstein, D.O.

Глава 53. Артропатии, связанные с болезнями крови
Matthew T. Carpenter, M.D. 

Глава 54. Ревматические синдромы, связанные с развитием злокачественных новообразований
Daniel F. Battafarano, D.O.

VIII. Ревматические болезни, обусловленные нарушениями обмена веществ, эндокринными и гематологическими заболеваниями

Закрутите тиски как можно туже — получится ревматизм, а теперь сделайте еще один оборот — получится подагра.

Неизвестный автор

ГЛАВА 49. ПОДАГРА

Robert W. Janson, M.D.

1. Что такое подагра? Каково происхождение этого слова?

Подагра — это заболевание, обусловленное гиперурикемией (повышением содержания мочевой кислоты во внеклеточных жидкостях организма), приводящей к отложению скоплений кристаллов мочекислого натрия (уратов) в тканях. Подагра характеризуется одним или несколькими следующими клиническими проявлениями:

• подагрический артрит;

• тофусы (отложения кристаллов урата натрия в суставах, костной, хрящевой и мягких тканях);

• подагрическая нефропатия;

• нефролитиаз с образованием уратных камней.

Термин, используемый в английском языке для обозначения подагры,— goat — произошел от латинского слова gutta, что значит "капля". В XIII в. считали, что уязвимые суставы повреждаются каплями дьявольской жидкости.

2. Гиперурикемией называется повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Каковы верхние пределы нормы содержания мочевой кислоты у мужчин и женщин?

Содержание мочевой кислоты в сыворотке крови зависит от возраста и пола человека. Ее концентрация повышается у мужчин в половозрелом возрасте, а у женщин — в период менопаузы. Поэтому подагра редко встречается у мужчин младше 30 лет и у женщин до наступления менопаузы. Наиболее часто подагра развивается у 40-50-летних мужчин и у женщин старше 60 лет. Гиперурикемией называется содержание мочевой кислоты в сыворотке крови более 7,0 мг/дл для мужчин и более 6,0 мг/дл для женщин.

3. Как часто встречается подагра? Каково соотношение мужчин и женщин среди заболевших подагрой?

В целом заболеваемость подагрой увеличивается с возрастом и повышением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Она составляет 5-28 случаев на 1000 мужчин и 1-6 случаев на 1000 женщин. Подагра — самая частая причина развития воспалительного артрита у мужчин старше 40 лет. Соотношение мужчин и женщин — 2-7 к 1.

4. Известно, что мочевая кислота является продуктом обмена нуклеотидов. Назовите их.

Мочевая кислота — конечный продукт метаболизма пуринов. В организме человека нет фермента уриказы, под воздействием которого мочевая кислота превращается в хорошо растворимое соединение аллантоин. Отсутствие этого фермента — фактор, предрасполагающий к отложению кристаллов мочевой кислоты в тканях.

5. Какие патогенетические механизмы лежат в основе гиперурикемии?

• Повышение образования мочевой кислоты (увеличение образования эндогенных пуринов или избыточное поступление экзогенных пуриновых оснований с пищей). В таких случаях говорят о гиперпродукции.

• Недостаточное выделение мочевой кислоты (нарушение выведения уратов почками). Речь идет о гипоэкскреции.

• Сочетание обоих механизмов (смешанный тип гиперурикемии). У большинства пациентов, страдающих первичной подагрой (90 %), имеется ги-поэкскреция мочевой кислоты.

6. Как определить, какая поломка — гиперпродукция или гипоэкскреция — лежит в основе развития подагры у данного больного?

Необходимо определить концентрацию мочевой кислоты и креатинина в суточной порции мочи (собрать всю мочу за 24 ч). При обычной диете, содержащей пуриновые основания, выделение более 800 мг уратов в сутки свидетельствует о повышенном образовании мочевой кислоты. Если же содержание уратов в моче, собранной за сутки, составляет менее 800 мг, то у больного нарушено ее выведение почками.

7. Назовите два врожденных дефекта ферментов, участвующих в метаболизме уратов, которые приводят к гиперурикемии.

• Повышение активности фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (ФРПФ).

• Частичный дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ)
(синдром Келли-Сигмиллера [Kelley-Seegmiller]).

Эти дефекты ферментных систем, приводящие к повышению образования мочевой кислоты, наследуются как сцепленные с Х-хромосомой рецессивные признаки. У таких больных подагра нередко возникает в более раннем возрасте (до 30 лет), а также наблюдается высокая частота развития уратного нефролитиаза. Полное отсутствие ГГФРТ приводит к возникновению синдрома Леша-Найхана, характеризующегося задержкой психического развития, стремлением к членовредительству, хореоатетозом и сниженным порогом судорожной активности. К этой же категории можно отнести недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (болезнь Гирке, или болезнь накопления гликогена I типа), при которой происходит увеличение образования уратов в результате повышенного расщепления АТФ в процессе распада гликогена, обусловленного гипогликемией. Для данного заболевания характерен молочно-кислый ацидоз, который приводит к повышению порога секреции уратов в канальцах почек вследствие увеличения концентрации конкурирующих анионов.

Биосинтез уратов. Пунктирные стрелки обозначают отрицательную регуляцию процессов по типу обратной связи. ГГФРТ — гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза; АДА — аденозиндеза-миназа; ПНФ — пуриннуклеозидфосфорилаза

8. В каких случаях развивается вторичная, или приобретенная, гиперурикемия? Повышенное образование уратов происходит при избыточном потреблении продуктов, богатых пуриновыми основаниями; повышенном распаде АТФ при злоупотреблении алкоголем; использовании продуктов, содержащих фруктозу, при врожденной непереносимости последней; и повышенном обмене нуклеотидов при миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваниях.

Недостаточное выведение уратов выявляется при болезнях почек, нефропатии вследствие отравления свинцом ("свинцовая" подагра), торможении канальцевой секреции уратов (кето- и лактатацидоз). Уменьшение выведения уратов наблюдается также при некоторых других заболеваниях, в частности гиперпаратиреоидизме, гипотиреоидизме и респираторном ацидозе.

9. Перечислите лекарственные препараты, способствующие развитию гиперури-кемии, уменьшая выведение мочевой кислоты почками.

Для того чтобы запомнить названия препаратов, используется мнемоник CAN'T LEAP ("не могу преодолеть"):

С — Циклоспорин;

А — Алкоголь;

N— Никотиновая кислота

Т — Тиазиды

L — Лазикс (фуросемид) и другие петлевые диуретики;

Е — Этамбутол;

А — Аспирин (малые дозы)

Р — Пиразинамид.

Гиперурикемия по неясным причинам может возникать на фоне приема леводопы, теофиллина и диданозина.

10. Почему чрезмерное употребление алкоголя часто приводит к возникновению гиперурикемии и подагры?

Избыточное употребление алкоголя приводит к повышению содержания молочной кислоты, которая уменьшает выведение уратов почками. Кроме того, алкоголь способствует образованию уратов, увеличивая интенсивность распада АТФ. И, наконец, в пиве содержится довольно большое количество гуанозина — пури-нового основания.

11. Назовите четыре стадии течения подагрического артрита. '

• Бессимптомная гиперурикемия. Повышенное содержание мочевой кислоты в крови без каких-либо признаков отложения кристаллов (подагрического артрита, тофусов или уратного нефролитиаза).

• Острый подагрический артрит.

• Межприступный период. Период между атаками подагры.

• Хроническая тофусная подагра. Кристаллы урата натрия откладываются подкожно, в синовиальной ткани или в субхондральной зоне костей,

12. Расскажите о течении типичной острой подагрической атаки.

При первичных (ранних) приступах острого подагрического артрита, как правило, наблюдается моноартрит (85 %). Большинство подагрических атак начинаются внезапно, ночью или рано утром, с быстрым нарастанием отечности, гиперемии, болезненности и повышением температуры в области сустава. Не исключен субфебрилитет. Иногда на фоне эритемы и отечности тканей вокруг сустава развивается целлюлит, который называется подагрическим. Реже возникают острый приступ подагры внесуставной локализации, например, бурситы (сумки локтевого отростка, препателлярной сумки), воспаление ахиллова сухожилия. В раннем периоде болезни продолжительность атаки составляет 3-10 дней. В области пораженного сустава при разрешении воспаления может наблюдаться шелушение. Последующие приступы подагры постепенно учащаются, увеличивается их продолжительность, и они приобретают характер полиартрита.

13. Какие суставы наиболее часто поражаются при подагре?

Для подагры более характерно поражение суставов нижних конечностей; суставы верхних конечностей вовлекаются реже. В 50 % случаев при первом подагрическом приступе страдает первый плюснефаланговый сустав, а в целом поражение данного сустава наблюдается более чем у 90 % больных. Острый артрит плюснефалангового сустава первого пальца — классическое проявление подагры. Если перечислять суставы в порядке убывания по частоте поражения их при подагре, то за первыми плюс-нефаланговыми суставами следует назвать суставы плюсны, голеностопные, пяточной кости, коленные, лучезапястные, пальцев кисти и локтевые. Приступы подагрического артрита аксиальных суставов (позвоночника) развиваются крайне редко. Растворимость кристаллов урата натрия при снижении температуры уменьшается, поэтому атаки подагры и образование тофусов возникают в участках тела с более низкой температурой (периферические отделы).

14. Какие факторы могут спровоцировать развитие острого приступа подагры? '

Прием алкоголя "' Употребление пищи, богатой пуриновыми основаниями -' Физическая нагрузка Травма

Хирургическое вмешательство (обычно приступ развивается на 3-5-й день послеоперационного периода) Кровотечения

Различные острые процессы в организме, включая инфекционные заболеваний Прием некоторых лекарственных средств  Лучевая терапия

15. Как поставить диагноз подагры? 

Необходимо исследовать свежую синовиальную жидкость на наличие кристаллов урата натрия. Кристаллы игольчатой формы располагаются вне- или внутриклеточ-но и обладают отрицательным двойным лучепреломлением (окрашиваются в желтый цвет при расположении параллельно оси красного луча) в поляризационном микроскопе (см. рисунок) (глава 10). Внеклеточная локализация кристаллов, как

В поле поляризующего микроскопа видны игольчатые кристаллы мочевой кислоты

правило, наблюдается в синовиальной жидкости, взятой из пораженных суставов в межприступном периоде

При исследовании синовиальной жидкости обнаруживаются признаки воспалительной реакции (цитоз составляет 20 000-100 000 лейкоцитов/мм³ с преобладанием нейтрофилов). Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови время от времени повышается практически у всех больных, страдающих подагрой, однако в период острого приступа она может быть в пределах нормы. В связи с тем, что при бактериальном артрите в синовиальной жидкости также могут обнаруживаться кристаллы уратов, при малейшем подозрении на септический артрит необходимо провести посев синовиальной жидкости на флору. При клиническом анализе крови определяются повышение СОЭ, умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, не исключен реактивный тромбоцитоз.

16. Перечислите характерные рентгенологические признаки подагры.

На ранних стадиях заболевания в период острого приступа определяется припухлость мягких тканей в области пораженного сустава. При хроническом течении подагры наблюдаются тофусы и эрозии костной ткани (см. рисунок). Тофусы на рентгенограмме видны как очаги неравномерного уплотнения мягких тканей, в которых иногда откладывается кальций. Костные эрозии имеют "штампованную" форму (симптом "пробойника") со склеротической каемкой и нависающими краями, образующимися при разрушении коркового вещества кости (симптом "вздутия костного края"); иногда эти эрозии еще называют "крысиные укусы". Как правило, сужения суставного пространства не происходит вплоть до поздних стадий заболевания; также не наблюдается развитие околосуставного остеопороза. Это характерные признаки большинства артритов.

На рентгенограмме стопы больного, страдающего хронической тофусной подагрой, определяются эрозивные изменения костей (стрелки) <

17. У какой части пациентов после первой атаки острого подагрического артрита вторая атака развивается в течение первого года болезни, через несколько лет?

Лишь у некоторых больных (7 %) второй приступ подагры возникает более чем через 10 лет
 

18. Через какой период от первого приступа наблюдается образование тофусов? Какова их типичная локализация?

У нелеченых больных тофусы образуются в среднем через 10 лет после первого приступа подагры. Они имеют различную локализацию, но чаще располагаются в синовиальной ткани, субхондральных отделах костей, в области суставов кистей и стоп, сумки локтевого отростка, на разгибательной поверхности предплечья, в области ахиллова сухожилия и, реже, в области ушных раковин. Иногда целостность тофуса нарушается, и его содержимое — белая крошковатая масса, содержащая большое количество кристаллов мочевой кислоты,— выходит наружу.

19. О каких заболеваниях, сопровождающихся гиперурикемией и развитием подагры, следует помнить, составляя план обследования больного, страдающего подагрой?

Чаще всего гиперурикемия и подагра развиваются на фоне двух патологических состояний

• ожирение,

• злоупотребление алкоголем.

Гиперурикемия у больного может быть также следствием таких заболеваний и состояний, как'

• прием лекарственных препаратов (вопрос 9); 

• почечная недостаточность; 

• гипотиреоз;

• миело- и лимфопролиферативные заболевания, гемолитические анемии, истинная полицитемия;

• гиперпаратиреоз, диабетический кетоацидоз, несахарный диабет, синдром Baprrepa(Bartter);

• поликистоз почек, нефропатия вследствие отравления свинцом,

• саркоидоз, псориаз,

• другие (например обезвоживание) Подагра часто сочетается со следующими заболеваниями:

• артериальная гипертензия;

•гиперлипидемии;

• атеросклероз

Все это диктует необходимость в дополнение к тщательно собранному анамнезу и детальному врачебному осмотру больного с подагрическим артритом провести лабораторные исследования, включающие клинический анализ крови, биохимический анализ крови (концентрации креатинина и мочевины, кальция, печеночных ферментов, мочевой кислоты), определение концентрации тиреотропного гормона, липидного спектра крови, общий анализ мочи и определение концентрации креатинина и мочевой кислоты в моче, собранной за сутки.

20. Каковы особенности клинического течения подагры у женщин?

У женщин подагра развивается в более старшем возрасте (обычно после наступления менопаузы). Чаще при подагрической атаке поражаются несколько суставов. У женщин, страдающих подагрой, как правило, наблюдаются остеоартрит, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность умеренной степени, или же подагра развивается на фоне приема мочегонных препаратов. Характерно образование тофусов в поврежденных остеоартритом суставах, в том числе узелках Гебердена, а также в подушечках пальцев.

21. Расскажите о патофизиологических механизмах, лежащих в основе развития атаки острого подагрического артрита.

Приступ подагрического артрита развивается в результате образования в суставе преципитатов кристаллов урата натрия. Кристаллы "покрываются" белковой оболочкой, вследствие чего у них появляется способность инициировать воспалительные процессы. IgG, адсорбированный на кристаллах, реагирует с Fc-рецепторами клеток воспаления, активируя их, а аполипопротеин В, также входящий в белковую оболочку уратов, тормозит фагоцитоз и клеточный иммунный ответ. Таким образом, ураты стимулируют продукцию факторов хемотаксиса, цитокинов (интерлейкинов 1, 6, 8 и фактора некроза опухоли), простагландинов, лейкотриенов и кислородных радикалов нейтрофилами, моноцитами и синовиальными клетками. Кроме того, активируется система комплемента и выделение лизосомальных ферментов нейтрофилами.

22. Почему первые приступы подагрического артрита, как правило, быстро купируются без лечения?

Это можно объяснить следующими причинами:

• клеточный ответ регулируется различными белками, входящими в белковую оболочку кристаллов;

• фагоцитоз и разрушение кристаллов нейтрофилами уменьшает их количество.

• местное повышение температуры, сопровождающее процессы воспаления, увеличивает растворимость уратов;

• повышение продукции АКТГ подавляет процессы воспаления;

• на действие цитокинов (интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли), потенцирующих воспалительную реакцию, влияет как продукция веществ-ингибиторов цитокинов, так и цитокинов, регулирующих иммунные процессы.

23. Перечислите типы заболеваний почек, развивающихся в результате гиперури-кемии.

• Уратная нефропатия. Отложение кристаллов урата натрия в интерстициаль-ной ткани почек проявляется умеренной и непостоянной альбуминурией и редко приводит к выраженному снижению функции почек. Иногда уратная нефропатия становится причиной развития сопутствующей артериальной гипертензии.

• Мочекислая нефропатия. Массивная преципитация кристаллов мочевой кислоты в собирательных трубочках почек и мочеточниках приводит к развитию острой почечной недостаточности. Это происходит при резком повышении концентрации мочевой кислоты, например при синдроме распада опухоли.

• Мочекаменная болезнь с образованием уратных камней. Частота образования камней коррелирует с выраженностью гиперурикемии и гиперурикоз-урии, а также с кислотностью мочи. Уратные камни рентгенонегативны. У больных, страдающих подагрой, нередко обнаруживаются камни, содержащие кальций, особенно при выраженной гиперурикозурии. Кристаллы мочевой кислоты служат основой для формирования кальциевых камней.

• Другие. Поликистозное поражение почек (у '/₃ больных выявляется подагра), отравление свинцом и семейная уратная нефропатия.

24. Расскажите о методах лечения острого подагрического артрита.

Для лечения острого приступа подагры с хорошим эффектом применяются НПВС и колхицин. При наличии противопоказаний к данным препаратам или в случаях, когда приступ подагры устойчив к их действию, для подавления воспалительной реакции используются кортикостероиды. Препараты, снижающие содержание мочевой кислоты в крови (аллопуринол, пробенецид), следует назначать только после полного разрешения острой подагрической атаки, однако если до развития приступа больной принимал эти препараты, режим приема не изменяют.

Препараты, применяемые для лечения острого подагрического артрита
 

¹ Колхицин (глава 88) также применяют внутривенно. Препарат в дозе 1,0-2,0 мг разводят в 20 мл физиологического раствора и медленно вводят в течение 5-10 мин. Через 6-12 ч можно сделать еще одну инъекцию при условии, что у больного нет нарушения функции почек или печени. При введении колхицина внутривенно побочные эффекты со стороны ЖКТ не наблюдаются, однако могут быть такие токсические проявления, как подавление функции костного мозга, аритмии, а при попадании вещества под кожу — некроз. Препарат колхицина для внутривенного введения может быть в скором времени снят с производства вследствие его высокой токсичности.

25. В каких случаях необходимо лечить бессимптомную гиперурикемию?

Лечение асимптомной гиперурикемии показано либо при резком повышении концентрации мочевой кислоты в крови, например при синдроме распада опухоли, либо при гиперурикемии высокой степени (концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови > 12 мг/дл или содержание мочевой кислоты в собранной за сутки моче > 1100 мг). 50 % больных, имеющих такой высокий уровень мочевой кислоты в крови, страдают уратным нефролитиазом.

26. Перечислите показания к постоянному лечению манифестных форм подагры ( симптоматической гиперурикемии ).

Пожизненное назначение гиперурикемических препаратов (аллопуринол или про-бенецид) показано в следующих случаях:

• более 2-3 острых подагрических атак за период 1-2 года;

• нефролитиаз (уратные или кальциевые камни);

• образование тофусов;

• хронический подагрический артрит с появлением костных эрозий;

• асимптомная гиперурикемия, при которой концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составляет более 12 мг/дл или содержание мочевой кислоты в собранной за сутки моче — более 1100 мг (с целью снижения риска развития уратного нефролитиаза).

Показания к назначению аллопуринола и пробенецида, дозы препаратов и их побочные эффекты подробно обсуждаются в главе 88.

27. На фоне начала лечения антигиперурикемическими препаратами может развиться острая подагрическая атака. Как уменьшить риск ее возникновения?

Необходимо увеличивать дозу антигиперурикемического препарата постепенно, одновременно назначая либо малые дозы НПВС 2 раза в день, либо колхицин внутрь по 0,6 мг 2 раза в день (если у больного имеется почечная недостаточность, то дозы препаратов уменьшаются соответственно степени нарушения функции почек) с целью профилактики развития острых приступов подагры в течение первых 6-12 мес терапии. Кроме того, использование данных схем поддерживающего лечения эффективно снижает частоту возникновения острых атак подагры в целом.

28. Как лечить тофусную подагру?

Основная цель лечения тофусной подагры — значительное уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, что создает условия для резорбции уратов из тофусов. Положительный результат достигается при длительном лечении аллопу-ринолом; концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови необходимо поддерживать как минимум на 1,0 мг/дл ниже верхней границы нормы (6,8 мг/дл). Профилактический прием колхицина в таблетках или НПВС нередко уменьшает частоту развития подагрических атак у таких больных.

29. Почему подагра относительно часто развивается у больных, перенесших трансплантацию органов?

Главным фактором риска у таких больных, возможно, является прием циклоспори-на, который уменьшает экскрецию уратов с мочой. При этом лечение острых приступов подагры и нормализация концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови затруднены. Терапия циклоспорином или почечная недостаточность — относительные противопоказания к назначению НПВС, а прием колхицина в комбинации с азатиоприном может вызвать развитие тяжелой нейтропении. Наиболее безопасным методом купирования острых подагрических атак является применение кортикостерои-дов, в том числе и введение их в полость сустава. Необходимо периодически проводить посевы синовиальной жидкости на флору. Урикозурические препараты часто неэффективны у таких пациентов вследствие низкой клубочковой фильтрации (менее 50 мл/мин). Больному можно назначить аллопуринол в дозе, соответствующей степени нарушения функции почек (глава 88), если он не принимает азатиоприн, поскольку данная комбинация препаратов остается опасной в плане развития тяжелой лейкопении и апластической анемии, даже если дозу азатиоприна на период приема аллопуринола уменьшить на 50-75 %.

30. Назовите имена некоторых знаменитых людей, страдавших от подагры.

Исаак Ньютон, Микеланджело, Бенджамин Франклин, Уильям Питт, Чарльз Дарвин. И это лишь малая часть длинного списка имен!

Избранная литература

AllowayJ. A., Moriarty M. J., Hoogland Y. Т., Nashel D. J. Comparison of triamcinolone aceto-nide with indomethacin in the treatment of acute gouty arthritis. J. Rheumatol., 20: HI-113,1993.

Baethge B. A., Work J., Landreneau M. D., McDonald J. C. Tophaceous gout in patients with renal transplants treated with cyclosporine A. J. Rheumatol., 20:718-720, 1993.

Beutler A., Schumacher H. R. Jr. Gout and "pseudogout": When are arthritic symptoms caused by crystal deposition? Postgrad. Med., 95(2): 103-116,1994.

Cohen M. G., Emmerson B. T. Crystal arthropathies: Gout. In: Klippel J. H., Dieppe P. A. (eds). Rheumatology. London, Mosby, 1994,7.12.1-7.12.16.

Groff G. D., Franck W. A., Raddatz D. A. Systemic steroid therapy for acute gout: A clinical trial and review of the literature. Semin. Arthritis Rheum., 19: 329-336,1990.

Joseph J., McGrath H. Gout or "pseudogout": How to differentiate crystal-induced arthropathies. Geriatrics, 50: 33-39, 1995.

Kelley W. N.. Schumacher H. R. Jr. Gout. In: Kelley W. N.. Harris E. D. Jr., Ruddy S., Sledge С. В. (eds). Textbook of Rheumatology, 4th ed. Philadelphia, W. B. Saunders, 1993,1291-1336.

Kerolus G., Clayburne G., Schumacher H. R. Jr. Is it mandatory to examine synovial fluids promptly after arthrocentesis? Arthritis Rheum., 32:271-278,1989.

Pratt P. W., Ball G. V. Gout: Treatment. In: Schumacher H. R. Jr. (ed.). Primer on the Rheumatic Diseases, 10th ed., Atlanta, Arthritis Foundation, 1993,216-219.

Puig J. G., Michan A. D., Jimenez M. L. et al. Female gout: Clinical spectrum and uric acid metabolism. Arch. Intern. Med., 151: 726-732,1991.

Sells L. L, German D. C. An update on gout. Bull. Rheum. Dis., 43: 4-6,1994.

Tate G. A., Schumacher H. R. Jr. Gout: Clinical and laboratory features. In: Schumacher H. R. Jr. (ed.). Primer on the Rheumatic Diseases, 10th ed. Atlanta, Arthritis Foundation, 1993,213-216.

Terkeltaub R. A. Gout and mechanisms of crystal-induced inflammation. Curr. Opin. Rheumatol., 5:510-516,1993.

Terkeltaub R. A. Gout: Epidemiology, pathology, and pathogenesis. In: Schumacher H. R. Jr. (ed.). Primer on the Rheumatic Diseases, 10th ed., Atlanta, Arthritis Foundation, 1993,209-213.

Wallace S. L., Singer J. Z., Duncan G. J. et al. Renal function predicts colchicine toxicity: Guidelines for the prophylactic use of colchicine in gout. J. Rheumatol., 18: 264-269, 1991.

ГЛАВА 50. БОЛЕЗНЬ ОТЛОЖЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ ПИРОФОСФАТА КАЛЬЦИЯ

Matthew T. Carpenter, M.D.

1. Что такое дигидрат пирофосфата кальция (ДПФК)?

ДПФК — это соль кальция (Са₂Р2О₂ • 2Н₂О), которая откладывается в хрящевой ткани, при этом на рентгенограмме определяется хондрокальциноз. Кристаллы ДПФК могут образовываться в полости сустава, вызывая острый, сопровождающийся сильными болями артрит, который называется псевдоподагрой

2. Какова распространенность хондрокальциноза?

Хондрокальциноз при рентгенографическом исследовании выявляется более чем у 50 % людей старше 80 лет. Чаще всего он протекает бессимптомно ("скрытая" или латентная форма болезни отложения кристаллов ДПФК)

3. Всегда ли хондрокальциноз обусловлен отложением ДПФК?

Хондрокальциноз может развиваться в результате отложения в хрящевой ткани не только ДПФК, но и других солей кальция, в том числе гидроксиапатитов Например, кальцификация хрящей межпозвоночных дисков, наблюдаемая при охронозе, в значительной степени обусловлена отложением именно гидроксиапатита кальция Считается, что характерные рентгенологические признаки хондрокальциноза, такие как обызвествление треугольного фиброзно-хрящевого комплекса лучезапястного сустава или гиалинового хряща и менисков коленного сустава, проявляются вследствие отложения кристаллов ДПФК. Тем не менее, лучше идентифицировать кристаллы в лаборатории

А. Хондрокальциноз коленного сустава В. Кальциноз треугольного фиброзно-хрящевого комплекса лучезапястного сустава

4. У всех ли пациентов, страдающих болезнью отложения кристаллов ДПФК, выявляется хондрокальциноз?

Артрит, обусловленный отложением кристаллов ДПФК, может развиваться у больных, не имеющих признаков хондрокальциноза на рентгенограммах Поэтому всегда необходимо исследовать синовиальную жидкость из пораженного сустава для выяснения причины заболевания У пожилых пациентов острое воспаление коленного сустава может быть проявлением подагры или псевдоподагры, даже если нет изменений на рентгенограммах. Артроцентез пораженного сустава с исследованием синовиальной жидкости в данном случае — единственный способ установить точный диагноз. Термин "пирофосфатная артропатия" используется для описания обусловленных отложением кристаллов ДПФК структурных повреждений суставов с признаками хондрокальциноза или без них. "Болезнь отложения кристаллов ДПФК" — это более общий термин, обозначающий любые проявления, связанные с отложением кристаллов ДПФК, включая хондрокальциноз, псевдоподагру и пирофосфатную артропатию

5. Перечислите клинические проявления болезни отложения кристаллов ДПФК.

• Псевдоподагра

• Псевдоревматоидный артрит.

• Псевдоостеоартрит без острых атак псевдоподагры

• Псевдоостеоартрит, сопровождающийся острыми атаками псевдоподагры

• Бессимптомная форма (латентная), выявляемая только с помощью рентгенографии 

• Псевдоневропатический (псевдо-Шарко) артрит. 

Данные клинические проявления часто сочетаются друг с другом. 

6. Дайте определение псевдоподагры. Каковы ее клинические проявления?

Псевдоподагра — это острый артрит, обусловленный высвобождением кристаллов ДПФК в полость сустава Здесь кристаллы фагоцитируются нейтрофилами, которые выделяют цитокины и другие медиаторы, усиливающие воспалительную реакцию Симптомы острой атаки псевдоподагры не отличаются от проявлений приступа артрита любой другой этиологии и характеризуются быстрым нарастанием боли и отека пораженного сустава. При осмотре выявляется местное повышение температуры, отечность с выпотом в полость сустава, болезненность при пальпации и ограничение подвижности одного или нескольких вовлеченных в процесс суставов Покраснение в области сустава напоминает таковое при целлюлите Иногда наличие общих симптомов — лихорадка или недомогание — усиливает подозрение на инфекционное поражение

Клинические проявления псевдоподагры могут имитировать течение подагры, однако кристаллы ДПФК и урата натрия, вызывающие эти заболевания, отличаются друг от друга. Приступы псевдоподагры характеризуются менее выраженным болевым синдромом и медленнее достигают пика интенсивности клинических проявлений по сравнению с подагрической атакой. Как правило, поражается один сустав, хотя описаны случаи олиго- и полиартритических атак псевдоподагры Крупные суставы вовлекаются в процесс чаще, чем мелкие, при этом наиболее часто наблюдается поражение коленного сустава Приступ псевдоподагры проходит самостоятельно (без лечения) в течение месяца В период между атаками клинических проявлений обычно нет

7. Как поставить диагноз псевдоподагры?

При симптомах острого моноартрита или олигоартрита самым первым диагностическим исследованием, которое следует незамедлительно провести, является пункция пораженных суставов. Полученная синовиальная жидкость может быть желтого цвета, мутной или даже абсолютно непрозрачной, известково-белой из-за взвешенных в ней кристаллов. Жидкость посылают в лабораторию, где определяется содержание различных клеток, а также проводится исследование мазка, окрашенного по Граму, и посевы на флору. Как правило, выявляется лейкоцитоз с преобладанием полиморфно-ядерных клеток. Одновременно образец синовиальной жидкости исследуется на наличие кристаллов с помощью поляризующей световой микроскопии. Присутствие кристаллов ДПФК, располагающихся внутри нейтрофилов, подтверждает диагноз псевдоподагры. В редких случаях для уточнения диагноза требуется использование специальных методов идентификации кристаллов, например с помощью дифракции рентгеновских лучей.

8. Как проводится исследование в поляризованном свете?

Каплю синовиальной жидкости помещают на чистое предметное стекло и покрывают покровным стеклом. Сначала препарат исследуют с помощью обычного светового микроскопа. Кристаллы ДПФК имеют ромбовидную или прямоугольную форму с тупыми или прямыми концами, тогда как кристаллы урата натрия игольчатой формы с заостренными концами.

Хотя предварительный диагноз можно поставить с помощью световой микроскопии, для уточнения природы кристаллов необходимо исследовать синовиальную жидкость в поляризованном свете, используя красный фильтр первого порядка. Кристаллы ДПФК характеризуются слабым двойным лучепреломлением. Это означает, что кристаллы, длинная ось которых располагается параллельно вектору низкочастотных колебаний луча в красном фильтре первого порядка, окрашиваются в синий цвет. (Говоря о кристаллах, ревматологи уточняют, выровнен ли кристалл в определенной плоскости, и не говорят о векторе низкочастотных колебаний!) Как правило, эта ось обозначена на микроскопе для предупреждения ошибок при исследовании. Существует мнемоническое сокращение ABC — Aligned Blue Calcium (выстроенные в линию синие кристаллы кальция). Подразумевается, что, если кристалл окрашивается в синий цвет при параллельном его расположении к оси красного фильтра, то это пирофосфат кальция. Если же длинные оси кристаллов располагаются под прямым углом к вектору медленной вибрации, то они окрашиваются в желтый цвет. При вращении предметного столика микроскопа можно легко найти такое положение препарата, при котором длинная ось кристалла будет расположена в нужном направлении для определения искомого цвета (глава 10).

9. Каких "ловушек" следует остерегаться при постановке диагноза острого приступа псевдоподагры?

1. Любой острый микрокристаллический артрит, включая ДПФК, может сочетаться с бактериальным поражением сустава — септическим артритом. Ферменты, разрушающие хрящевую ткань, вырабатываются как бактериями, так и нейтрофила-ми. Эти ферменты извлекают кристаллы из суставных и околосуставных тканей, и невнимательный (или неопытный) врач не диагностирует септическое поражение сустава. Вот почему необходимо после проведения любого артроцентеза по поводу острого артрита исследовать синовиальную жидкость с окрашиванием по Граму и делать посевы на флору.

2. В редких случаях наблюдается сочетание подагры и псевдоподагры. Это состояние легко диагностируется с помощью исследования синовиальной жидкости в поляризованном свете.

3. Острая атака псевдоподагры с поражением лучезапястного сустава может привести к развитию запястного туннельного синдрома. Всех пациентов с такой патологией необходимо внимательно осмотреть и тщательно собрать у них анамнез.

4. Приступ псевдоподагры часто возникает на фоне какого-либо острого заболевания, например инфаркта миокарда, или после хирургического вмешательства. Важную роль в его возникновении играют изменения электролитного баланса с колебаниями концентрации кальция в сыворотке крови. Любого пациента пожилого возраста, госпитализированного по поводу жалоб на впервые появившиеся боли в суставах, необходимо обследовать для исключения псевдоподагры. Помните, что пациенты, страдающие идиопатической псевдоподагрой, как правило, старше 55-60 лет.

10. Как лечить псевдоподагру?

Хотя псевдоподагра изучена недостаточно, принципы лечения атаки этого заболевания не отличаются от таковых при подагре.

1. В некоторых случаях полная эвакуация синовиальной жидкости из пораженного сустава, вместе с которой удаляется повреждающий фактор — кристаллы ПДФК, приводит к купированию приступа. Большинство ревматологов сочетают различные методы лечения с полной эвакуацией синовиальной жидкости.

2. Назначение НПВС в полных дозах. Индометацин — по 50 мг внутрь 3-4 раза в день в течение 1-2 дней, далее по мере стихания клинических проявлений дозу постепенно уменьшают. Лечение острых микрокристаллических артритов индомета-цином считается классическим, хотя применение других НПВС в полных дозах не менее эффективно. Однако пациенты, страдающие псевдоподагрой, как правило, пожилого возраста и имеют различные сопутствующие хронические заболевания, в том числе почечную недостаточность или язвенную болезнь, при которых НПВС противопоказаны. Перед началом терапии НПВС всегда стоит проверить концентрацию креатинина в сыворотке крови пациента.

3. Если у больного высок риск развития побочных эффектов на фоне приема НПВС, в полость сустава можно ввести кортикостероидный препарат пролонгированного действия, например триамцинолона гексацетонид. В 1 мл раствора триам-цинолона гексацетонида содержится 20 мг препарата. В полость крупных суставов (коленный, плечевой) вводят 20-40 мг препарата, для мелких суставов (лучезапяст-ный) необходимо 10-20 мг. Местное применение кортикостероидов — это наилучший метод быстрого и полного купирования приступа с минимальным риском развития системных побочных эффектов. По причине пожилого возраста больных и наличия у них различных сопутствующих хронических заболеваний, часто препятствующих проведению других лечебных мероприятий, местное введение кортикостероидов является предпочтительным методом терапии.

4. Если больной не принимает стероиды постоянно вследствие какого-либо заболевания, например астмы, то после внутримышечной или внутривенной инъекции 40 ЕД АКТГ приступ купируется в течение 5 дней. Как и при подагре, применение АКТГ в разгар атаки не столь эффективно (через несколько дней от появления первых симптомов).

5. При остром приступе подагры одна или две инъекции 60 мг триамцинолона аце-тонида внутримышечно так же действенны, как и прием индометацина. По нашим предварительным данным, эта доза препарата столь же эффективна и в лечении атаки псевдоподагры. Настоящий метод лечения показан госпитализированным больным, имеющим противопоказания к назначению НПВС и отказывающимся от внутрисуставного введения препаратов.

6. Некоторые клиницисты используют преднизолон внутрь для лечения подагрической атаки. Этот метод лечения еще не изучен в отношении терапии псевдоподагры, однако им можно воспользоваться в случаях, когда больному противопоказано проведение внутримышечных или внутрисуставных инъекций, например при геморрагических диатезах. Лечение начинают с 40 мг/сут преднизолона внутрь, далее дозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 10-14 дней. Конечно, постоянно необходимо помнить о побочных эффектах любых назначаемых стероидных лекарственных средств, включая возможность временного ухудшения течения диабета с повышением содержания глюкозы в сыворотке крови или вспышки инфекции.

7. Известно, что как внутривенное, так и пероральное применение колхицина обрывает атаку псевдоподагры, причем внутривенное введение препарата более эффективно. Но ревматологи не любят применять колхицин для лечения псевдоподагры из-за его выраженной токсичности, особенно при назначении людям пожилого возраста, тем более что другие методы лечения хорошо переносятся больными.

8. Как и при любом остром артрите, во время приступа псевдоподагры следует обеспечить покой пораженного сустава с постепенным увеличением нагрузки на него до обычной после купирования атаки.

9. При приступе псевдоподагры с полиартикулярным поражением могут применяться НПВС, любая из вышеперечисленных схем терапии системными кортикосте-роидами или колхицин.

11. Можно ли с помощью каких-либо препаратов предотвратить развитие приступов псевдоподагры?

К счастью, у большинства больных атаки псевдоподагры происходят с большими межприступными промежутками, и поэтому они в профилактическом лечении не нуждаются. У больных с частыми приступами развития последних удается избежать с помощью назначения колхицина в дозе 0,6 мг 2 раза в день. Некоторые ревматологи применяют с этой целью малые дозы НПВС, хотя об этом методе сообщений в литературе нет.

12. Удается ли с помощью каких-либо препаратов замедлить или обратить процессы отложения кристаллов ДПФК, вызывающие артрит?

К сожалению, таких методов лечения, которые бы препятствовали отложению кристаллов ДПФК или удаляли бы уже имеющиеся накопления их в тканях, не существует. Пациентов с хроническими артропатиями, развившимися в результате отложений кристаллов ДПФК по типу псевдоостеоартрита или псевдоревматического артрита, лечат, как и больных, страдающих остеоартритом, используя различные методы физиотерапии, НПВС или аналгетики.

13. Перечислите лабораторные исследования, которые проводят больному с впервые диагностированной болезнью отложения кристаллов ДПФК.

В большинстве случаев болезнь отложения кристаллов ДПФК выявляется случайно или это происходит в связи с процессами старения. Но если болезнь сопровождается выраженными клиническими проявлениями с поражением большого количества суставов или же возраст больного составляет менее 55 лет, следует предположить наличие каких-либо метаболических нарушений. Необходим индивидуальный подход к больны старше 55 лет, прежде всего стоит подумать о гиперпаратиреозе. Рекомендуется определить в сыворотке крови:
 

14. Какие заболевания, при которых наблюдается отложение кристаллов ДПФК, необходимо исключить у больного, страдающего болезнью отложения кристаллов ДПФК?

Заболевания, при которых наблюдается отложение кристаллов ДПФК
 

По: Moskowitz R. W. Deposition of calcium pyrophosphate or hydroxyapatite. In: Kelley W. N. et at. (eds). Textbook of Rheumatology, 4th ed. Philadelphia, W. B. Saunders, 1993.

15. Можно ли больному, страдающему болезнью отложения кристаллов ДПФК, ошибочно поставить диагноз ревматоидного артрита?

Дифференциальная диагностика между болезнью отложения кристаллов ДПФК и ревматоидным артритом иногда довольно сложна. Более чем у 5 % больных, страдающих артритом вследствие отложения ДПФК, развивается множественное поражение суставов, особенно коленных, лучезапястных и локтевых, сопровождающееся хроническим вялотекущим воспалительным процессом (длится недели и месяцы). Такая форма течения болезни отложения кристаллов ДПФК называется псевдоревматоидным артритом. Поражение суставов может быть симметричным и сопровождаться появлением общих симптомов, таких как слабость и утренняя скованность. При осмотре обнаруживают утолщение синовиальной оболочки, ограничение подвижности сустава и сгибательные контрактуры. СОЭ иногда повышена.

У 10 % больных, страдающих отложением кристаллов ДПФК, определяется рев-матоидный фактор (РФ), но с той же частотой, что и у здоровых людей пожилого возраста. Как правило, титр РФ у таких пациентов небольшой. Высокий титр РФ, более распространенный синовит, поражение кистей и стоп, а также характерные эрозивные изменения в суставах позволяют отличить истинный РА от псевдоревма-тоидного артрита

Перед тем как поставить больному диагноз серонегативного РА или РА с низким титром РФ, следует рассмотреть возможность наличия болезни отложения кристаллов ДПФК — еще раз проанализировать рентгенограммы, сопоставить все клинические проявления заболевания и сделать пункцию сустава для исследования синовиальной жидкости на содержание в ней кристаллов (если это необходимо) Такой врачебный подход особенно важен в отношении людей среднего возраста, потому что примерно Уз больных гемохроматозом испытывают боли в суставах, возможно, связанные с отложением кристаллов ДПФК Важно помнить, что у больного может быть сочетание истинного серопозитивного РА и болезни отложения кристаллов ДПФК, подобные случаи описаны в литературе

16. Как отличить псевдоневропатическую артропатию (или псевдо-Шарко артро-патию) от истинной невропатической артропатии?

Характерным признаком истинной невропатической артропатии является болевой синдром, который гораздо менее выражен и не соответствует тяжести изменений в суставах, обнаруживаемых при врачебном осмотре или на рентгенограммах У больных, страдающих истинной невропатической артропатией, при неврологическом обследовании выявляется нарушение чувствительности, включая вибрационную и проприоцептивную При псевдо-Шарко артропатии болевая чувствительность не изменена Эти два состояния важно отличать друг от друга, потому что пациентам с истинной невропатической артропатией полное эндопротезирование суставов, как правило, не проводится, в отличие от псевдоневропатической артропатии Интересно, что у больных, страдающих tabes dorsalis (спинная сухотка), при наличии сопутствующей болезни отложения кристаллов ДПФК вероятность развития истинной невропатической артропатии увеличивается

17. Существуют ли признаки, по которым можно отличить псевдоостеоартрит, развившийся в результате отложения кристаллов ДПФК, от классического ос-теоартрита?

Псевдоостеоартрит возникает у 50 % больных, страдающих отложением кристаллов ДПФК При этом выявляются особенности поражения суставов, отличающие их от других типов остеоартрита При псевдоостеоартрите, обусловленном отложением ДПФК, развиваются выраженные дегенеративные изменения в пястно-фаланго-вых, лучезапястных, локтевых и плечевых суставах, а также в коленных суставах Для первичного остеоартрита типично поражение только коленных суставов, причем, как правило, затронута медиальная часть коленного сустава, что приводит к развитию варусной деформации нижних конечностей, или "дугообразных" ног При псевдоостеоартрите чаще возникает поражение латеральной части коленного сустава, с развитием двусторонней или односторонней вальгусной деформации, или "стучащих коленей" Нередко наблюдается также изолированный пателлофемо ральный остеоартрит Характерный признак псевдоостеоартрита, обусловленного отложением ДПФК,— сгибательная контрактура в пораженных суставах Псевдоостеоартрит по сравнению с первичным остеоартритом обычно симметричен Более чем у 50 % больных с псевдоостеоартритом наблюдаются периодические приступы псевдоподагры Типичными рентгенологическими признаками являются хокдро-кальциноз и обильное разрастание остеофитов

Избранная литература

Alloway J А, Mormrty М J, Hoogland Y Т, Nashel D J Comparison of tnamcmolone acetomde with mdomethacm in the treatment of acute gouty arthritis J Rheumatol, 20 111-113,1993

Doherty M , Dieppe P Clinical aspects of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition Rheum Dis Clm North Am , 14 395-414,1988

Fam A G Calcium pyrophosphate crystal deposition disease and other crystal deposition diseases Curr Opm Rheumatol,4 574-582,1992

Jacobelh S G, McCarty D J , Silcox D С et al Calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition in neuropathic joints Four cases of polyarticular involvement Ann Intern Med,79 340-347,1973

Jones А С, Chuck A J, Апе Е A et al Disease associated with calcium pyrophosphate deposition disease Semm Arthritis Rheum , 22(3) 188-202,1992

Meed S D, Spillberg I Successful use of colchicme in acute polyarticular pseudogout J Rheumatol,8 689-691,1981

Moskowitz R W Deposition of calcium pyrophosphate or hydroxyapatite In Kelley W N, Harris E D , Ruddy S , Sledge С В (eds) Textbook of Rheumatology, 4th ed Philadelphia, W В Saunders, 1993

Pntzker К P H Calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition and other crystal deposition diseases Curr Opm Rheumatol, 6 442-447, 1994

Regmato A J Calcium pyrophosphate dihydrate gout and other crystal deposition disease Curr Opm Rheumatol,3 676-683, 1991

Ritter J , Kerr L D , Valenano-Marcet J , Spiera H ACTH revisited Effective treatment for acute crystal induced synovitis in patients with multiple medical problems J Rheumatol, 21 696-699,1994

Ryan L M Calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition and other crystal deposition diseases Curr Opm Rheumatol, 5 517-521,1993

Ryan L M, McCarty D J Calcium pyrophosphate crystal deposition disease pseudogout, articular chondrocalcmosis In McCarty D J , Koopman W J (eds) Arthritis and Allied Conditions, 12th ed Philadelphia, Lea & Febiger, 1993

ГЛАВА 51. ГИДРОКСИАПАТИТНАЯ И ДРУГИЕ МИКРОКРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ АРТРОПАТИИ

Matthew Т Carpenter, M D

1. Только ли кристаллы, вызывающие развитие подагры и псевдоподагры, обнаруживаются в синовиальной жидкости?

Кристаллы урата натрия, вызывающие развитие подагры, и кристаллы дигидрата пирофосфата кальция (ДПФК), вызывающие развитие псевдоподагры, наиболее часто обнаруживаются в синовиальной жидкости Но с помощью поляризационного светового микроскопа в ней можно найти множество других кристаллов и частиц. Некоторые из этих кристаллов вызывают заболевание суставов, а другие являются лишь случайными любопытными находками.

Кристаллы и частицы, обнаруживаемые в синовиальной жидкости

Кристаллы урата натрия

Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция (ДПФК)

Кристаллы гидроксиапатита кальция (и другие кристаллы основных фосфорных солей кальция) Кристаллы оксалата кальция

Кристаллы кортикостероидов, после их внутрисуставного введения (jn . { Тальк с перчаток врача , % Кристаллы холестерина  Капли липидов

' Чужеродные органические частички (занозы, шипы растений) . I f Металлические частички в протезированном суставе 

2. Что такое гидроксиапатит кальция?

Гидроксиапатит кальция (Са₅(РО₄)з- 2Н₂О) — это минеральное соединение, содержащее кальций, которое входит в состав костной ткани. Гидроксиапатиты и некоторые другие соли кальция способны откладываться в мягких тканях и сухожилиях или обнаруживаются при некоторых формах артрита в синовиальной жидкости. Все минеральные соли кальция называются основными фосфатами кальция (ОФК).

3. Вызывают ли ОФК артриты? 

ОФК могут играть роль в развитии заболеваний трех групп: 

• кальцифицирующий тендинит;

• острый кальцифицирующий периартрит; 

• ОФК-артропатия (например, плечевой синдром Милуоки). При остром кальцифицирующем периартрите кристаллы ОФК вызывают боль и отечность сустава, подобно кристаллам урата натрия при подагре. При кальцифицирующем тендините не ясно, являются ли кристаллы ОФК непосредственной причиной возникновения тендинита или же отложение кристаллов ОФК происходит как ответная реакция на постоянное перенапряжение тканей в плохо кровоснабжае-мых зонах. Отложение ОФК в мягких тканях также наблюдается при кальцинозе, развивающемся при системной склеродермии и дерматомиозите.

 нейтрофилах при исследовании с помвщы икроскопа

4. Как обнаружить кристаллы ОФК при подозрении, что именно они являются причиной заболевания?

Кристаллы ОФК идентифицировать трудно. Если на рентгенограмме выявляются характерные кальцификаты, то чаще думают о кристаллах ОФК как о причине заболевания. При пункции очага отложения кальция получают содержимое, похожее на зубную пасту. Отдельные кристаллы ОФК настолько малы, что их невозможно увидеть. При обычной световой микроскопии обнаруживаются скопления кристаллов ОФК, похожие на блестящие монеты.

Кристаллы ОФК не обладают двойным лучепреломлением, поэтому их не видно при исследовании в поляризованном свете. Для подтверждения наличия кальция в аспирированном материале используют специальное окрашивание (ализариновым красным), однако этот метод не столь широко распространен в клинической практике и не является специфичным для ОФК. Точная идентификация кристаллов возможна только при использовании электронной трансмиссионной микроскопии, доступной в крупных специализированных клиниках, но не практикующим врачам.

5. Где наиболее часто возникает кальцифицирующий тендинит?

Отложение ОФК чаще наблюдается в области плечевого сустава. Более чем на 5 % рентгенограмм плечевого сустава взрослых пациентов выявляются периартикуляр-ные отложения солей кальция; при этом, как правило, поражается сухожилие надост-ной мышцы (т. supraspinatus). He исключено повреждение сухожилий вокруг других суставов.

6. Сопровождается ли подобное отложение солей кальция клинической симптоматикой?

Нередко отложения ОФК являются случайной находкой. При поражении сухожилия надостной мышцы, входящего в "манжету поворота плеча", кальцификаты обнаруживаются при рентгенологическом исследовании по поводу бурсита или болезненности при пальпации в области сустава К тому же, отложение солей кальция в данном случае является следствием течения хронического тендинита, а не причиной его развития.

7. Как лечить кальцифицирующий тендинит?

Если отложения ОФК не сопровождаются клиническими проявлениями, то лечения не требуется. Больных с симптомами бурсита или тендинита следует вести консервативно, применяя физиотерапевтические методы лечения и НПВС. Эффективно местное введение кортикостероидов короткого действия, например бетаметазона, однако эти препараты нельзя использовать часто, потому что стероиды при длительном использовании усиливают процессы кальцификации. Иногда рассасывание кальци-фикатов ускоряет разрушение их иглой за счет стимуляции фагоцитоза кристаллов ОФК. Очень большие кальцификаты или наличие выраженных клинических признаков являются показаниями к их хирургическому или артроскопическому удалению.

8. Что такое острый кальцифицирующий периартрит?

В ответ на выход кристаллов ОФК из кальцификата развивается бурная местная воспалительная реакция, такая же как и при других микрокристаллических артритах. Если это произошло вблизи сустава, появляются симптомы острого артрита — боль, отечность, местное повышение температуры и ограничение подвижности. На рентгенограммах обнаруживается очаг отложения ОФК, что и позволяет установить причину заболевания.

У молодых женщин острый кальцифицирующий периартрит часто возникает в области первого плюснефалангового сустава, вызывая клинические проявления, не отличающиеся от классического приступа подагры. Однако детородный возраст пациентки, отсутствие кристаллов урата натрия в синовиальной жидкости и наличие характерных кальцификатов вокруг сустава на рентгенограммах позволяют исключить диагноз подагры. Данная форма острого периартрита называется гидроксиапа-титной псевдоподагрой. Приступы кальцифицирующего периартрита могут развиваться на фоне кальцифицирующего тендинита плеча или других суставов как спонтанно, так и после травмы. Приступ продолжается несколько недель, купируется самостоятельно или после лечения. Интересно, что в период атаки отложения кальция могут полностью рассасываться, при этом на рентгенограммах очаги каль-циноза исчезают.

На рентгенограмме определяется аморфный гомогенный очаг отложений ОФК
в области первого запястно-пястного сустава 

9. Существуют ли какие-либо эффективные методы лечения острого кальцифицирующего периартрита?

При атаках кальцифицирующего периартрита лечение такое же, как и при других микрокристаллических артритах. Препаратами выбора являются НПВС в полных дозах. Для терапии острых микрокристаллических артритов применяется индомета-цин по 50 мг внутрь 4 раза в день в течение 1-2 дней, далее дозу постепенно снижают по классической схеме. Другие НПВС, возможно, столь же эффективны. Однако возраст больного, сопутствующие заболевания почек (которые у пациентов в пожилом возрасте могут протекать бессимптомно), язвенная болезнь в анамнезе — все это ставит под сомнение возможность использования НПВС. Есть сообщения об эффективности колхицина, как при пероральном, так и при внутривенном введении. Нередко купирование приступа происходит только после удаления синовиальной жидкости с последующим введением кортикостероидов. Препаратами выбора, по моему мнению, являются триамцинолона гексацетонид для внутрисуставного введения и бета-метазон для инъекций в мягкие ткани.

10. Перечислите клинические проявления плечевого синдрома Милуоки (артропа-тии, обусловленной отложением ОФК).

Плечевой синдром Милуоки характеризуется развитием тяжелого дегенеративного артрита плечевого сустава с потерей функции "манжеты поворота плеча", обусловленного отложением кристаллов ОФК. Часто выявляется большой внутрисуставной выпот. Данный синдром развивается, как правило, у женщин старше 70 лет. Нередко наблюдается двустороннее поражение плечевых суставов, при этом сильнее страдает сустав доминирующей руки.

Выраженность клинических проявлений может быть разной — от минимального дискомфорта при движениях в плечевом суставе до резчайших болей в покое. При осмотре выявляется уменьшение активных и пассивных движений в поврежденном суставе, выслушивается крепитация. В синовиальной жидкости часто обнаруживаются прожилки крови, небольшой лейкоцитоз без признаков воспалительной реакции. На рентгенограммах определяется тяжелый остеоартрит плечевого сустава со смещением головки плечевой кости кверху вследствие нарушения целостности "манжеты поворота плеча". Также выявляются кальцификаты в мягких тканях.

Артропатия, обусловленная отложением ОФК, присуща и другим суставам, особенно коленным и тазобедренным. Уменьшение суставной полости в латеральной зоне коленного сустава, как и при артропатии, обусловленной отложением ДПФК, позволяет провести дифференциальную диагностику с первичным остеоартритом.

Плечевой синдром Милуоки. Обратите внимание на смещение головки плечевой кости кверху, что свидетельствует о разрыве "манжеты поворота плеча"

11. Как лечить плечевой синдром Милуоки?

Лечение не всегда эффективно. Некоторые больные хорошо себя чувствуют, принимая ежедневно НПВС в малых дозах. Нередко состояние улучшается после применения согревающих процедур на область пораженного сустава. При значительном количестве выпота проводят периодические пункции, также уменьшающие выраженность симптоматики. На период обострения проявлений необходимо снизить нагрузку на поврежденный сустав. В то же самое время очень важны занятия лечебной физкультурой с целью сохранения объема движений в суставе и укрепления окружающих мышц. При тяжелых дегенеративных изменениях рассматривается вопрос о необходимости хирургического вмешательства.

12. Какие еще кристаллы можно обнаружить в синовиальной жидкости? Какие

клинические проявления с ними связаны?

 • Кристаллы кальция оксалата имеют характерную бипирамидальную форму. Они обнаруживаются во внутрисуставном выпоте у больных, страдающих первичным оксалозом или находящихся в терминальной стадии почечной недостаточности. Аскорбиновая кислота в организме превращается в оксалаты, поэтому больные, находящиеся на гемодиализе и принимающие пищевые добавки, содержащие аскорбаты, предрасположены к образованию оксалатов.

• Кристаллы холестерина присутствуют в синовиальной жидкости при хронически существующем выпоте в сустав; это типичная находка у больных ревма-тоидным артритом. Кристаллы квадратной формы, плоские, с одним ребром (изогнуты подобно полураскрытой книге). Они характеризуются хорошим двойным лучепреломлением, как положительным, так и отрицательным. Эти кристаллы сами не вызывают воспалительной реакции, но являются признаком хронического воспалительного процесса в суставе и образуются из холестерина, входящего в состав мембран разрушенных нейтрофилов.

• Кристаллы стероидов в синовиальной жидкости можно принять за кристаллы ДПФК, так как они часто малых размеров, неправильной или прямоугольной формы, обладают слабым двойным лучепреломлением. Нередко они располагаются внутриклеточно. Необходимо тщательно исследовать синовиальную жидкость в поляризованном свете, поскольку стероидные кристаллы могут быть как положительно, так и отрицательно двоякопреломляющими (часто оба эффекта наблюдаются в одном поле зрения), а кристаллы ДПФК всегда характеризуются слабоположительным двойным лучепреломлением. Наличие кристаллов стероидов в синовиальной жидкости свидетельствует о ранее выполненных инъекциях стероидов в полость сустава, возможно несколько

Кристаллы в синовиальной жидкости Слева. Кристаллы оксалата кальция имеют характерную бипирамидальную форму при исследовании с помощью светового микроскопа (Любезно предоставлен Upjohn Company.) S центре. Плоские кристаллы холестерола обладают хорошим двойным лучепреломлением при исследовании в поляризованном свете. Эти кристаллы были выделены из синовиальной жидкости коленного сустава больного, страдающего ревматоидным артритом (Любезно предоставлен Linda Sakai, M D ) Справа. Частица талька с перчаток является частым артефактом, попадающим в синовиальную жидкость при подготовке материала к исследованию. (Любезно предоставлен Upjohn Company.)

недель назад. Поэтому перед исследованием необходимо выяснить у пациента, делались ли ему внутрисуставные инъекции, поскольку сами больные иногда забывают об этом сообщить.

• Частицы талька с перчаток врача, попадающие в синовиальную жидкость при подготовке материала к исследованию — часто обнаруживаемый артефакт. В поляризованном свете они похожи на маленькие резиновые шарики.

• Капельки липидов в поляризованном свете образуют "Мальтийский крест". '*'' Липиды в синовиальную жидкость попадают при переломе кости в субхонд-ральной зоне, а также являются случайной находкой при различных заболеваниях, например панкреатите. Капельки липидов похожи на частицы талька, только последние больше различаются в размерах.

В пробе синовиальной жидкости иногда обнаруживаются и другие типы частиц или посторонние примеси, например кусочки стекла, отколовшиеся от покровных стекол, или частички хряща. Поэтому все образцы синовиальной жидкости нужно исследовать внимательно.

Избранная литература

Dieppe P. Apatites and miscellaneous crystals. In: Schumacher H. R. (ed.). Primer on the Rheumatic Diseases, 10th ed. Atlanta, The Arthritis Foundation, 1993.

Fam A. G., Stem J Hydroxyapatite pseudopodagra in young women. J. Rheumatol., 19:662-664, 1992

Fam A. G. Calcium pyrophosphate crystal deposition and other crystal deposition disease. Curr. Opm Rheumatol., 4(4): 574-582,1992

Halverson P. В., Carrera G. F., McCarty D. J. Milwaukee shoulder syndrome: Fifteen additional cases and a description of contributing factors. Arch. Intern. Med., 150: 677-682,1990.

Halverson P. В., McCarty D. J. Basic calcium phosphate (apatite, octacalcium phosphate, tncalcium phosphate) crystal deposition diseases. In: McCarty D. J., Koopman W. J. (eds) Arthritis and Allied Conditions, 12th ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1993

Halverson P. В , McCarty D J Clinical aspects of basic calcium phosphate crystal deposition. Rheum. Dis. Clm. North Am., 14.427-439, 1988.

Moskowitz R. W Diseases associated with deposition of calcium pyrophosphate or hydroxyapatite In: Kelley W. N.. Harris E. D., Ruddy S., Sledge С. В. (eds). Textbook of Rheumatology, 4th ed Philadelphia, W В Saunders, 1993

Pntzker К Р. Н. Calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition and other crystal deposition diseases. Curr Opm. Rheumatol., 6:442-447,1994.

Regmato A. J. Calcium pyrophosphate dihydrate gout and other crystal deposition diseases. Curr Opm Rheumatol., 3.676-683,1991

Ryan L. M Calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition and other crystal deposition diseases Curr. Opm Rheumatol., 5(4)-517-521,1993.

Schumacher H. R, Reginato A. J. Atlas of Synovial Fluid Analysis and Crystal Identification. Philadelphia, Lea & Febiger, 1991.

ГЛАВА 52. АРТРОПАТИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЭНДОКРИННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

EdmundH. Hornstein, D.O. 

1. Какие клинические проявления позволяют предположить наличие у больного скрытой патологии эндокринной системы?

• Компрессионная нейропатия, особенно запястный туннельный синдром.

• Артропатия, обусловленная отложением кристаллов ДПФК. 1 

• Диффузная миалгия, с мышечной слабостью или без нее.

• Феномен Рейно. 

2. При каких эндокринных заболеваниях наблюдается развитие ревматичесвдис симптомов?

• Сахарный диабет.

• Гипотиреоз.

• Гипертиреоз.

• Гипопаратиреоз. Гиперпаратиреоз.

• Акромегалия 

• Синдром Кушинга.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

3. Какие ревматические синдромы наиболее частиабете? 

• Осложнения, присущие сахарному диабету:

— синдром диабетической кисти с ограничением подвижности суставов (диабетическая артропатия кисти);

— невропатическая артропатия (сустав Шарко) и диабетический остеолиз;

 диабетическая амиотрофия.

Заболевания, риск развития которых на фоне течения сахарного диабета возрастает:

— периартрит плеча ("замороженное плечо");

— рефлекторная симпатическая дистрофия (синдром "плечо-кисть"); '"— тендосиновит сгибателей; "'

— контрактуры Дюпюитрена;
 

—- запястный туннельный синдром; 

— диффузный идиопатический гиперостоз скелета (ДИГС);

— септический артрит/остеомиелит. 

4. Опишите клинические проявления синдрома диабетической кисти с ограничением подвижности суставов (ОПС).

Этот синдром, также известный как диабетическая хейрартропатия, характеризуется постепенным развитием сгибательных контрактур с поражением мелких суставов
кистей рук. Патологический процесс начинается с дистальных и проксимальных межфаланговых суставов, постепенно распространяясь в проксимальном направлении. Данное состояние наблюдается как при инсулинзависимом, так и при инсулин-независимом диабете; риск его развития зависит от длительности заболевания, концентрации глюкозы в сыворотке крови и степени поражения мелких сосудов почек и сетчатки. Диабетическая хейрартропатия возникает у 30-50 % больных с длительно текущим диабетом.

При осмотре врач выявляет симптом "молящегося", показывающий невозможность для пациента полностью выпрямить пальцы рук (см. рисунок). Контрактуры пальцев обусловлены избыточным образованием молекул коллагена и связей между ними, а также повышенной гидратацией дермы, что, в свою очередь, приводит к ин-дурации и утолщению кожи вокруг суставов. Данные нарушения можно принять за проявления склеродермии. Результаты серологических исследований и рентгенографии кистей без особенностей. Проводится физиотерапевтическое лечение и коррекция диабета. Как правило, процесс медленно прогрессирует, однако выраженное ограничение подвижности суставов наблюдается редко.

¹ Симптом "молящегося", обусловленный ограничением подвижности суставов у больного
страдающего сахарным диабетом 

5. Какая существует связь между артропатией Шарко и сахарным диабетом? г

Артропатия Шарко наблюдается менее чем у 1 % больных диабетом. Данный синдром развивается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Большинство больных (> 66 %) старше 40 лет, с длительным течением (> 10 лет) декомпенсированного диабета, осложненного диабетической периферической нейропатией. Появляется безболезненная отечность и деформация, как правило, суставов стопы (чаще всего предплюс-не-плюсневых суставов) и голеностопного сустава, в процесс также могут вовлекаться коленный, тазобедренный суставы и суставы позвоночника. С прогрессированием поражения у больного деформируется стопа по типу "кресла-качалки" вследствие деструкции средней части предплюсны. Обнаруживается изъязвление кожи над костными выступами с присоединением инфекции, причем это происходит незаметно для больного, поскольку из-за имеющейся нейропатии чувствительность нарушается.

На рентгенограммах часто определяются выраженные изменения, которые можно описать с помощью 5 слов, начинающихся на D: destruction — деструкция (разрушение) костной ткани; density — повышенная плотность (склероз); debris — секвестрация; disorganization — патологическая перестройка структуры кости; и dislocation — смещение (см. рисунок). Повышение плотности (склероз) костной ткани и острые края костных секвестров помогают отличить артропатию Шарко от инфекционного поражения. Лечение заключается в уменьшении весовой нагрузки на поврежденный сустав, применении мягких повязок, ношении удобной обуви, а также активной санации и профилактике развития трофических язв. Однако артропатия Шарко, как правило, прогрессирует. Хирургические методы лечения (артродез, артропластика) неэффективны, и только в крайне тяжелых случаях прибегают к ампутации стопы. На сегодняшний день самой частой причиной развития артропатии Шарко является сахарный диабет, оттеснивший нейросифилис на вторую позицию.

Артропатия Шарко в области стопы и голеностопного сустава

6. Что такое диабетический остеолиз?

Диабетический остеолиз — это специфическое осложнение диабета. Остеолиз характеризуется развитием остеопороза и различной степенью резорбции дистальных отделов плюсневых костей и проксимальных фаланг. Тяжесть болевого синдрома различна. На рентгенограммах определяется характерный симптом "облизанного леденца". Патогенез данного патологического процесса неясен, он может развиваться в любой стадии течения диабета. При обследовании прежде всего необходимо исключить инфекционное поражение. Лечение консервативное: ограничение весовых нагрузок на поврежденный сустав. Течение процесса может остановиться на любом этапе, имели место случаи полного выздоровления.

7. Перечислите клинические проявления диабетической амиотрофии.

Диабетическая амиотрофия характеризуется развитием выраженного болевого синдрома и парестезии в мышцах тазового пояса. В 50 % случаев поражение двустороннее. Может развиваться потеря аппетита, похудание и шаткая походка из-за атрофии и слабости мышц. Диабетическая амиотрофия характерна для пациентов в возрасте 50-60 лет с компенсированным течением инсулиннезависимого сахарного диабета средней степени тяжести. Она появляется через несколько лет от начала заболевания, хотя данный синдром может быть и первым признаком диабета. Обычно у пациента при этом нет диабетической ретинопатии или нефропатии, однако могут быть проявления дистальной симметричной сенсорной нейропатии.

Результаты лабораторных исследований, как правило, без особенностей, кроме повышения концентрации белка в цереброспинальной жидкости. Результаты электромиографии и исследования скорости проведения импульса по нервным волокнам свидетельствуют об изменениях, характерных для нейропатии, а биопсия мышц выявляет атрофию мышечных волокон при отсутствии воспалительного инфильтрата. Этиология данного синдрома неясна, возможно, амиотрофия — следствие острого мононеврита бедренного нерва. Лечение включает купирование болевого синдрома и применение различных физиотерапевтических методов. Более 50 % больных выздоравливают через 3-18 мес, в некоторых случаях наблюдаются прогрессирование процесса или рецидивы.

8. Расскажите о диабетическом периартрите плеча.

Диабетический периартрит плеча также называют "замороженным" плечом или ад-гезивным капсулитом. Он развивается у 10-33 % больных диабетом и встречается у них в 5 раз чаще по сравнению с людьми, не страдающими этим заболеванием. Наиболее распространен периартрит среди женщин с длительно текущим инсулиннеза-висимым сахарным диабетом. Появляется диффузная болезненность и резкое ограничение подвижности в плечевом суставе. Более чем у 50 % больных поражение двустороннее, при этом дисфункция плеча недоминирующей руки выражена сильнее. Результаты лабораторных исследований и рентгенографии без особенностей. Лечение заключается в применении НПВС, редко — во внутрисуставном введении стероидов, также используются физиотерапия и лечебная гимнастика с целью увеличения объема движений в суставе. По непонятным причинам этот синдром иногда спонтанно купируется через несколько недель или месяцев.

9. Синдром "плечо-кисть" может развиваться как осложнение синдрома "замороженного" плеча. Что это за синдром?

В случае, если синдром "замороженного" плеча сопровождается развитием вазомоторных нарушений (вследствие рефлекторной симпатической дистрофии), он называется синдромом "плечо-кисть".

10. Как часто у больных сахарным диабетом возникают тендосиновиты сгибателей

или контрактуры Дюпюитрена?

Тендосиновит сгибателей наблюдается у 5-33 % больных сахарным диабетом (у женщин с длительным течением диабета чаще, чем у мужчин). Пациенты жалуются на боли и скованность в ладонной поверхности кисти. Симптомы более выражены в утренние часы. Может развиваться синдром "защелкивающегося" пальца из-за образования воспалительного узелка в области проксимальной кольцевидной связки у основания пальца. Наиболее часто поражается большой палец доминирующей руки (75 %), однако процесс может охватить несколько пальцев на обеих кистях. Результаты лабораторных исследований и рентгенографии без особенностей. Лечение заключается в применении НПВС, местных инъекций стероидных гормонов. При необходимости прибегают к хирургическому вмешательству.

Контрактура Дюпюитрена формируется у 33-60 % больных инсулинзависимым сахарным диабетом. Развивается узелковое утолщение ладонного апоневроза с образованием сгибательных контрактур, как правило, IV и V пальцев. Обычно контрактура Дюпюитрена возникает у людей с длительно существующим диабетом, хотя связь со степенью компенсации диабета не выявлена. Предполагается, что в патогенезе данного синдрома играет роль избыточная продукция коллагена способными к сокращению миофибробластами, что связано с ишемией, обусловленной поражением сосудов микроциркуляторного русла. Лечение заключается в применении НПВС, физиотерапевтических методов, витамина Е, местных инъекций стероидных гормонов. К хирургическим методам прибегают редко. 

11. Какова связь между сахарным диабетом и запястным туннельным синдромом?

Запястный туннельный синдром (ЗТС) развивается у 15 % людей, страдающих диабетом. При данной патологии теряется чувствительность в области иннервации срединным нервом. Кроме того, могут появляться ночные парестезии, боли в кистях или боль, иррадиирующая в предплечье или плечо (феномен Валлекса). Могут наблюдаться положительные симптомы Тинеля (Tinel) и Фалена (Phalen). Атрофия тена-ра — поздний симптом заболевания, свидетельствующий о денервации мышц. Причиной нейропатии может быть как сдавление нерва, так и поражение vasa nervorum, приводящие к ишемии нервного волокна. Лечение включает создание покоя поврежденной кисти с помощью шин и лонгет, применение НПВС, диуретиков, инъекций стероидов в запястный канал; проводится хирургическая декомпрессия нерва.

12. Что такое ДИГС? Как часто он развивается на фоне сахарного диабета?

ДИГС — это диффузный идиопатический гиперостоз скелета, также известный под названием болезни Форестье (Forestier). Он наблюдается более чем у 20 % больных, страдающих инсулиннезависимым сахарным диабетом. Как правило, это люди старше 50 лет с избыточной массой тела. Появляются скованность в области шеи и спины, ограничение подвижности позвоночника. Болевой синдром не выражен. Диагностически ценны данные рентгенографического исследования. На рентгенограммах определяется оссификация передней продольной связки на протяжении четырех и более позвонков, что приводит к резкому уменьшению подвижности позвоночника в этой зоне. Межпозвонковые пространства, суставные отростки и крестцово-под-вздошные сочленения не изменены, что позволяет провести дифференциальную диагностику с остеоартритом и анкилозирующим спондилитом. Назначается терапия НПВС, применяются физиотерапевтические методы лечения и лечебная гимнастика (глава 55).

13. Какие ревматические симптомы и синдромы, осложняющие течение диабета, имеют общие черты со склеродермией?

• Синдром ограниченной подвижности суставов, при котором изменения пальцев рук напоминают проявления склеродактилии, наблюдаемой при CREST-синдроме.

• Диабетическая склеродермия, также известная как склередема взрослых или склередема Бушке (Buschke). Она характеризуется развитием очагов плотного отека с преимущественной локализацией в области шеи и верхней части спины.

БОЛЕЗНИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14. Опишите проявления артропатии, развивающейся на фоне тяжелого течения гипотиреоза.

При микседематозной артропатии наблюдается преимущественное поражение крупных суставов, особенно коленных. Развивается отечность сустава, скованность. Часто выявляются утолщение синовиальной оболочки, нестабильность связочного аппарата и выпот в полость суставов с характерным "медленным током жидкости" (симптом "выпячивания"). При исследовании синовиальной жидкости признаков воспаления не обнаруживают. Характерно выраженное повышение вязкости — симптом нити достигает 30-60 см при норме 2,5-5 см. На рентгенограммах патологических изменений нет.

15. Какие еще ревматические синдромы наблюдаются при гипотиреозе? Запомните мнемоник TRAP (капкан):

Т — Tunnel syndrome — запястный туннельный синдром;

R — Raynaud's phenomenon — феномен Рейно;

А — Aching — боли в мышцах, без каких-либо признаков, позволяющих отличить их от болей при фибромиалгии;

Р — Proximal — слабость и скованность проксимальных групп мышц, с повышением концентрации креатининкиназы в сыворотке крови.

Также описано развитие хондрокальциноза, но он, по-видимому, встречается у этих больных не чаще, чем в контрольной группе людей такого же возраста.

16. Какова связь между тиреоидитом Хашимото и другими заболеваниями соединительной ткани?

Повышенная частота возникновения тиреоидита Хашимото наблюдается при нескольких заболеваниях соединительной ткани. Описано сочетание его с СКВ, синдромом Шегрена и ревматоидным артритом, а также смешанным заболеванием соединительной ткани, склеродермией и полимиозитом. У больных тиреоидитом Хашимото часто встречаются гены гистосовместимости HLA-B8 и DR3, этим объясняется вероятность его сочетания с заболеваниями, имеющими такую же связь с HLA. При ведении любого пациента, страдающего заболеванием соединительной ткани, следует помнить о возможности возникновения симптомов, обусловленных гипотиреозом.

17. Какие ревматические проявления развиваются у больных с гиперфункцией щитовидной железы?

• Тиреоидная акропатия.

• Безболевая слабость проксимальных мышц (у 70 % больных с гиперфункцией щитовидной железы).

• Остеопороз.

• Адгезивный капсулит плеча (спорно).

18. Как провести дифференциальную диагностику между тиреотоксической мио-патией, миопатией при гипотиреозе и идиопатической воспалительной миопа-тией (полимиозитом)?
 

ТТГ — тиреотропный гормон; Т4 — тироксин; КК — креатинкиназа.

19. Опишите проявления тиреоидной акропатии.

Тиреоидная акропатия — редкое осложнение болезни Грейвса. Развивается отек мягких тканей кистей рук (пальцы приобретают форму "барабанных палочек") и периостит с преимущественным поражением пястных костей и костей фаланг. На рентгенограммах определяются характерные изменения (см. рисунок). Симптомы, как правило, появляются после нормализации концентрации тиреоидных гормонов. Эффективного лечения нет.

 Тиреоидная акропатия. Обратите внимание на периостальную реакцию вдол^.диафизов пястных костей и костей фаланг (стрелки)

ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ

20. Перечислите ревматические синдромы, развивающиеся при первичном гипер-паратиреозе.

• Безболевая слабость проксимальной мускулатуры без повышения содержания мышечных ферментов в сыворотке крови При этом на электромиограмме выявляются миопатические или нейропатические изменения

• Хондрокальциноз, сопровождающийся приступами псевдоподагры и обусловленный отложением кристаллов ДПФК

• Остеогенный синовит, развивающийся в результате коллапса истонченной костной ткани в субхондральной зоне (что, в свою очередь, приводит к появлению остеоартрита).

• Остеопороз

• Эктопические кальцификаты в мягких тканях.

21. Перечислите признаки поражения костей скелета при первичном гиперпарати-реозе.

Классическим проявлением длительно существующего гиперпаратиреоза является фиброзно-кистозная остеодистрофия, выявляемая при рентгенографическом исследовании Наиболее выраженные изменения наблюдаются в кистях рук Определяются субпериостальная резорбция с исчезновением кортикального слоя, уменьшение кости в диаметре и резорбция кончиков дистальных фаланг (см рисунок) Часто выявляется диффузная остеопения, нередко — эрозии в суставных концах костей кисти и дистальных отделах ключиц Могут формироваться очаги остеолиза из-за скопления гигантских остеокластов и разрастания фиброзной ткани В очагах содержатся продукты распада элементов крови, их называют "бурыми" опухолями Нередко возникают компрессионные переломы позвоночника. 

А. Рентгенограмма кисти больного, страдающего гиперпаратиреозом В. Увеличенное изображение костей фаланг, определяется субпериостальная резорбция (стрелки)

На сегодняшний день классическая картина фиброзно-кистозной остеодистрофии встречается все реже, так как диагноз первичного гиперпаратиреоза, как правило, устанавливается на стадии бессимптомной гиперкальциемии при стандартном биохимическом исследовании сыворотки крови пациента

22. Какова связь между хондрокалыщнозом и первичным гиперпаратиреозом?

Более чем у 15 % больных, страдающих хондрокалыщнозом, выявляется первичный гиперпаратиреоз И наоборот, более чем у 50 % больных с длительно текущим первичным гиперпаратиреозом определяются рентгенографические признаки хондро-кальциноза

23. Что за симптом "костяшка-костяшка-ямка-костяшка"?

У больных, страдающих псевдо- и псевдо-псевдо-гипопаратиреозом, встречается такая особенность строения скелета, как укорочение IV пястной кости Когда они сжимают кисть в кулак, на месте, где в норме должна быть головка IV пястной кости, образуется ямка, свидетельствующая о ее укорочении Такие больные обычно низкого роста У них может наблюдаться кальциноз мягких тканей вокруг суставов, несущих весовую нагрузку.

АКРОМЕГАЛИЯ

24. Как часто при акромегалии развиваются артропатии?

Артропатии наблюдаются более чем у 74 % больных, страдающих акромегалией Чаще всего происходят дегенеративные изменения в суставах, и во время врачебного осм отра обнаруживается крепитация при движениях в суставе Поражаются преиму-щес венно коленные, плечевые, тазобедренные суставы, пояснично-крестцовый и шейный отделы позвоночника, однако наиболее характерные изменения определяются на рентгенограмме кистей рук

25. Перечислите характерные изменения на рентгенограмме кистей рук больного акромегалией.

• Утолщение мягких тканей.

• Булавовидное утолщение концевых фаланг.

• Увеличение суставных промежутков.

• Периостальные наложения на трубчатых костях.

• Деформация эпифизов (при этом фаланги приобретают квадратную форму). • • Хондрокальциноз (редко).

Кисть больного акромегалией

26. Какие еще ревматические синдромы могут развиваться на фоне акромегалии?

• Запястный туннельный синдром (более чем у 50 % больных). 

• Слабость проксимальных мышечных групп, которая не сопровождается изменениями на ЭМГ и повышением активности мышечных ферментов в сыворотке.

• Феномен Рейно (более чем у 33 % больных).

• Хондрокальциноз (редко).

СИНДРОМ КУШИНГА

27. Перечислите ревматические синдромы, обусловленные избытком глюкокорти-коидов.

• Слабость проксимальных мышечных групп.

• Остеонекроз.

• Остеопороз.

• Синдром отмены стероидов.

28. Опишите клинические проявления миопатии, развивающейся на фоне повы-i шейного содержания глюкокортикоидов.

У больных с синдромом Кушинга или принимающих более 10 мг преднизолона в сутки может развиться слабость проксимальных мышц, которая не сопровождается повышением активности мышечных ферментов. Результаты ЭМГ, как правило, в пределах нормы или неспецифичны. При исследовании биопсийного материала мышц может выявляться атрофия мышечных волокон типа 2Ь, которая неспецифична и наблюдается также при атрофии мышц от бездействия. Таким пациентам требуются занятия лечебной физкультурой, поскольку упражнения для укрепление мышц помогают предотвратить развитие миопатии или улучшить самочувствие.

29. Какую максимальную дозу преднизолона пациент может принимать ежедневно без риска развития выраженного остеопороза?

Данные противоречивы. Известно, что ежедневный прием 10 мг преднизолона (и больше) приводит к развитию остеопороза. Применение преднизолона в дозе 5 мг и меньше, как правило, не сопровождается развитием выраженного остеопороза.

30. Что такое синдром отмены стероидов?

Этот синдром, известный еще как синдром Слокама (Slocumb's), характеризуется развитием миалгий, артралгий и летаргического состояния вследствие слишком быстрой отмены кортикостероидов. Иногда у больных возникает невоспалительный выпот в суставах, особенно коленных, и повышение температуры тела до субфеб-рильных величин. Данный синдром можно принять за реактивацию основного заболевания, по поводу которого пациент принимал гормоны. Увеличение дозы кортикостероидов с последующим медленным и постепенным ее снижением, назначение НПВС эффективно купируют все его проявления. .
 

Избранная литература
 

Bland J. H., Frymoyer J. W., Newberg A. H. et al. Rheumatic syndromes in endocjine disease.

 Semin. Arthritis Rheum., 9(1): 23-65,1979. ftc 

ff Brick J. E., Brick J. F., Einicki D. M. Musculoskeletal disorders: When are they caused by н' hormone imbalance? Postgrad. Med., 90(6): 129-132,1991.

De Ceulaer K. Bone and joint abnormalities in thyroid disorders. In: Klippel J. H., Dieppe P. A. (eds). Slide Atlas of Rheumatology. St. Louis, Mosby, 1994, 7(2): 19.1-19.2.

Dixon R. В., Christy N. P. On the various forms of corticosteroid withdrawal syndrome. Am. J. Med., 68:224-230,1980.

Porwart B. B. Arthropathies associated with endocrine diseases. In: Schumacher H. R. (ed.). ^! Primer on the Rheumatic Diseases, 10th ed. Atlanta, Arthritis Foundation, 1993, 242-243.

,, _г Forgacs S. S. Acromegaly. In: Klippel J. H., Dieppe P. A. (eds). Slide Atlas of Rheumatology. St. Louis, Mosby, 1994, 7(2): 17.1-17.6.

Forgacs S. S. Diabetes mellitus. In: Klippel J. H., Dieppe P. A. (eds). Slide Atlas of Rheumatology. St. Louis, Mosby, 1994, 7(2): 20.1-20.6. . ,

Gray R. G., Gottlieb N. L. Rheumatic disorders associated with diabetes mellitus: Literature review. Semin. Arthritis Rheum., 6(1): 19-34,1976.

Hordon L. D., Wright V. Endocrine disease. Curr. Opin. Rheumatol., 5: 85-89,1993.

Lieberman S. A., Bjorkengren A. G., Hoffman A. R. Rheumatologic and skeletal changes in acromegaly. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 21: 615-631, 1992.

MeGuire J. L. The endocrine system and connective tissue disorders. Bull. Rheum. Dis., 39(4): 1-8,1990.

MeGuire J. L., and Lambert R. E. Arthropathies associated with endocrine disorders. In: Kel-ley W. K., Harris E. D., Ruddy S., Sledge C. B. (eds). Textbook of Rheumatology, 4th ed. Philadelphia, W. B. Saunders, 1993, 1527-1540.

Pinsien M , Silverberg S J, Shanc E et al Bone disease in primary hyperparathyroidism Endocrmol Metab Clm North Am , 19 19-34,1990

Shagan В P , Fnedman S A Raynaud's phenomenon in hypothyroidism Angiology, 27 19-25, 1976

Shagan В P , Fnedman S A Raynaud's phenomenon and thyroid deficiency Arch Intern Med 140 832-833,1980

Turken S A, Cafferty M, Silverberg S J et al Neuromuscular involvement in mild asymptomatic primary hyperparathyroidism Am J Med , 87 553-557,1989

ГЛАВА 53. АРТРОПАТИИ, СВЯЗАННЫЕ С БОЛЕЗНЯМИ КРОВИ

MatthewT Carpenter, M D.

1. Что такое гемартроз?

Гемартроз — это кровоизлияние в полость сустава Данное состояние легко диагностируется, если больной страдает гемофилией, в других же случаях распознавание гемартроза затруднительно Прожилки крови, в отличие от равномерно окрашенной кровью синовиальной жидкости при гемартрозе, могут появляться при проведении обычной пункции сустава (артроцентеза) вследствие травмы кожи или других пери-артикулярных тканей Появление крови в синовиальной жидкости в конце артроцентеза также обусловлено травмой, особенно если в первых пробах жидкости ее не было Если же сразу после проникновения иглы в полость сустава оттекает жидкость, окрашенная кровью, следует подумать о гемартрозе В этом случае лучше всего вынуть иглу и сделать пункцию сустава с другой стороны Если причиной появления крови стал предыдущий артроцентез, то синовиальная жидкость, полученная при последующей пункции, будет прозрачной или слегка окрашенной кровью При повторном появлении равномерно окрашенной синовиальной жидкости диагноз гемартроза становится все более вероятным Если же остаются какие-либо сомнения в правильности диагноза, необходимо определить гематокрит в периферической крови и синовиальной жидкости При совпадении цифр гематокрита более вероятна травма при артроцентезе, тогда как синовиальная жидкость при гемартрозе характеризуется меньшим значением гематокритного числа по сравнению с периферической кровью

2. Перечислите причины возникновения гемартроза.

Причины развития гемартроза

Травма

Повреждение с образованием перелома или без него Состояние после хирургического вмешательства Состояние после артроцентеза Нарушение свертываемости крови Гемофилия

Болезнь Виллебранда Тромбоцитопения

Прием антикоагулянтов (в чрезмерном количестве) Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда Заболевания соединительной ткани

Синдром Элерса-Данлоса

Эластома (pseudoxanthoma elasticum) Опухоли

Пигментный виллезонодулярный синовит

Метастазы опухоли в сустав

Вторичные опухоли синовиальной оболочки

Гемангиомы Разное

Цинга

Серповидно-клеточная анемия и другие гемоглобинопатии

Миелопролиферативные заболевания, сопровождающиеся тромбоцитозом

Синдром Мюнхгаузена

Острый септический артрит

Болезнь Лайма

Артериовенозная фистула

Разрыв аневризмы

Артропатия Шарко

Болезнь Гоше

Амилоидная артропатия

Острый микрокристаллический артрит

Состояние после гемодиализа

По Gatter R А , Schumacher H R A Practical Handbook of Joint Fluid Analysis Philadelphia, Lea & Febiger, 1991

Любое заболевание, сопровождающееся развитием выраженной воспалительной реакции, вызывает переполнение сосудов синовиальной оболочки кровью, тем самым увеличивая риск их разрыва У таких больных возрастает предрасположенность к возникновению гемартрозов после, казалось бы, незначительных травм

3. Безопасно ли проводить артроцентез больному с удлиненным вследствие терапии варфарином протромбиновым временем?

Если у больного, принимающего варфарин, развивается острый моноартрит, диагностическая пункция сустава обязательна даже в том случае, когда протромбиновое время увеличено значительно Некоторые специалисты считают, что в предварительном проведении мероприятий, блокирующих действие антикоагулянтов, нет необходимости, при условии точного соблюдения методики использования тонкой пункцион-ной иглы Однако во время пункции может произойти кровоизлияние в сустав В таком случае необходимо выявить источник кровотечения, особенно, если повреждены сосуды крупных суставов, например, коленного или плечевого, где сложно остановить кровотечение с помощью прямого прижатия В литературе нет специальных рекомендаций по поводу предотвращения действия антикоагулянтных препаратов перед проведением артроцентеза Было замечено, что малые дозы витамина К (1-2 мг), введенные внутривенно, быстро уменьшают эффект от терапии варфарином, позволяя провести хирургическое вмешательство на тех участках, где не предполагается возможность развития сильного кровотечения Однако эффективность такого метода при артроцентезе еще не установлена

4. Как лечить больного гемартрозом, развившимся на фоне терапии варфарином?

Спонтанное развитие гемартроза на фоне терапии варфарином встречается довольно редко, и почти всегда гемартроз возникает при удлинении протромбинового времени более чем в 2,5 раза по сравнению с нормой. Чаще всего страдает коленный сустав. Как правило, гемартроз возникает в патологически измененном суставе, например вследствие остеоартрита, который может протекать без клинических проявлений. Обеспечивается покой пораженного сустава, к нему прикладывается лед, проводится купирование болевого синдрома ацетаминофеном или наркотическими препаратами. При уменьшении протромбинового времени от очень больших значений до терапевтических симптоматика обычно спонтанно исчезает. Если течение основного заболевания позволяет полностью прекратить терапию антикоагулянтами, то сроки выздоровления сокращаются. Иногда для купирования симптомов необходимо внутрь сустава ввести триамцинолон гексацетонид. Описано развитие хронического деструктивного артрита на фоне приема варфарина.

5. Какие ревматические проявления наблюдаются у больных гемофилией?

• Острый гемартроз.

• Подострая или хроническая артропатия.

• Терминальные стадии артропатии.

• Кровоизлияния в мышцы и мягкие ткани (с развитием синдрома псевдоопухоли или синдрома закрытого пространства).

• Септический артрит.

6. Опишите клинические проявления острого гемартроза у больного гемофилией.

В продромальном периоде возникает скованность или повышается температура в области пораженного сустава. Растяжение капсулы сустава сопровождается сильными болями, развивается припухлость сустава за счет выпота, уменьшается его подвижность. Отек, сдавливая периартикулярные ткани, со временем приводит к прекращению кровотечения, и гемартроз постепенно рассасывается в течение нескольких дней или недель. Почти у всех больных, страдающих тяжелой формой гемофилии (активность фактора — менее 5 % от нормы), периодически возникают гемартрозы, спонтанно или после небольшой травмы. Если уровень фактора составляет более 5 % или нормальный, гемартрозы развиваются реже или являются следствием более значительной травмы сустава. Вначале гемартрозы у больных гемофилией появляются в суставах, несущих весовую нагрузку, в раннем детском возрасте, когда ребенок еще только учится ходить.

7. Как проводится лечение острого гемартроза у больного гемофилией?

Лечение заключается в иммобилизации сустава в положении максимально возможного разгибания с аппликациями мешочков со льдом и другими местными воздействиями. Для купирования болевого синдрома назначаются аналгетики. Некоторые авторы рекомендуют применение глюкокортикостероидов. Состояние больных улучшается после артроцентеза, который проводится на фоне адекватной замести тельной терапии факторами свертывания крови.

Базисным лечением острого гемартроза у больных гемофилией является быстрое замещение недостающего фактора до уровня > 30 % от нормы. Нужно знать правило — введение 1 ЕД фактора VIII или IX на килограмм массы тела повышает уровень данного фактора на 2 %, или 2 ЕД/дл. При появлении первых симптомов развития гемартроза пациенту нужно быстро оказать помощь еще в домашних условиях для предупреждения риска развития осложнений. Поэтому для успеха любых терапевтических мероприятий важно обучать больных и активно вовлекать их в лечебный процесс.

8. В каких случаях при возникновении острого моноартрита у больного гемофилией можно предположить присоединение инфекции с развитием септического артрита?

Если болевой синдром при предполагаемом гемартрозе не купируется после проведения заместительной терапии факторами свертывания крови, следует заподозрить присоединение инфекции с развитием септического артрита. При этом пункция пораженного сустава обязательна.

Особенности клинической картины, позволяющие предположить инфицирование сустава с гемартрозом

Болевой синдром не купируется после проведения заместительной терапии факторами

свертывания крови

Лихорадка с температурой выше 38 'С Лейкоцитоз в периферической крови ВИЧ-инфекция

В анамнезе артроцентез данного сустава Протезированный сустав

Повреждение сустава, обусловленное сопутствующей патологией (хроническая артропатия) Внутривенное введение препаратов

По: Ellison R. Т., Reller L. В. Differentiating pyogenic arthritis from spontaneous hemarthrosis in patients with hemophilia. West. J. Med., 144: 42-45, 1986.

Все образцы синовиальной жидкости, полученные при повторных пункциях сустава с гемартрозом, необходимо исследовать с окрашиванием по Граму и провести посевы на флору.

9. Каковы отдаленные последствия развития повторных гемартрозов?

У взрослых пациентов острые гемартрозы возникают реже, чем у детей и подростков, однако преобладают проявления хронического поражения суставов. Повторные гемартрозы приводят к отложению гемосидерина в тканях, выстилающих сустав. Развивается пролиферативный синовит с деградацией суставного хряща. На поздних стадиях наблюдается постоянное увеличение сустава в объеме, движения в нем ограничены, но менее болезненны, чем при остром гемартрозе. Наблюдается атрофия мышц, расположенных около сустава. Частым осложнением является образование контрактур. При осмотре обнаруживается утолщение костей, грубая крепитация при движениях и деформация сустава. Хроническая гемофилическая артропатия может приводить к выраженной инвалидизации больных.

10. Как лечить хроническую гемофилическую артропатию?

Принципы лечения хронической гемофилической артропатии

Профилактическое введение VIII фактора для предупреждения развития повторных гемартрозов Периодическое предоставление суставам отдыха от нагрузки весом с целью уменьшения синовита Лечебная физкультура и физиотерапевтическое лечение для улучшения стабильности сустава Физические упражнения для предупреждения атрофии мышц Внутрисуставное введение глюкокортикостероидов для уменьшения симптомов и профилактики

повторных гемартрозов

Назначение неацетилированных салицилатов с целью купирования болевого синдрома и уменьшения отечности

При хроническом синовите, резистентном к консервативной терапии, показана синовэктомия На терминальной стадии артропатии проводится полное эндопротезирование сустава

По: Upchurch К. G. and Brettler D. В. (см. "Избранная литература", с. 422).

Лечение каждого пациента должно быть индивидуальным Хотя установлено, что ибупрофен и магния-холина салицилат уменьшают болевой синдром у больных гемофилией, не угнетая функцию тромбоцитов или не увеличивая время кровотечения Будьте настороже, назначая эти препараты В сложных случаях пациенты направляются в специализированные центры

11. Существуют ли характерные рентгенологические признаки гемартроза?

На рентгенограммах при остром гемартрозе определяются лишь припухлость мягких тканей и выпот в полость сустава При хронической гемофилической артропатии могут выявляться как дегенеративные, так и воспалительные изменения
 

Коленный сустав молодого пациента, страдающего гемофилией Обратите внимание на ^ш • дегенеративные и эрозивные изменения в обоих мыщелках бедренной кости и бугристости
большеберцовой кости <

i2. Какие ревматологические проявления наблюдаются у больных с серповидно-клеточной анемией?

• Синдром "кисть-стопа"

• Инфаркты кости 

• Асептический некроз костей

• Выпот невоспалительной природы й'суставЖ примыкающих к зоне костного криза

• Хроническое воспаление суставов

• Гиперурикемия и подагра

• Гемартроз

• Септический артрит 

• Остеомиелит

• Очаговый некроз мышц.

• Рабдомиолиз

13. Как проявляется синдром "кисть-стопа" у больных серповидно-клеточной анемией?

Синдром "кисть-стопа", или серповидно-клеточный дактилит, наблюдается у детей, страдающих серповидно-клеточной анемией У ребенка развивается острая боль и диффузный отек пальцев рук или ног, обычно это самое первое проявление серповидно-клеточной анемии Дактилит может сопровождаться лихорадкой и лейкоцитозом Предполагается, что причиной развития данного синдрома является очаговая ишемия костного мозга Спустя 2 нед после острого приступа на рентгенограммах выявляются периостит пястных или плюсневых костей Все симптомы исчезают в течение нескольких недель без лечения

14. Как часто при серповидно-клеточной анемии развивается асептический некроз костей?

Болезненность при пальпации кости и лихорадка свидетельствуют о развитии инфаркта кости в результате серповидно-клеточного криза При значительной окклюзии микроциркуляторного русла или обтурации терминальной артерии серповидно-клеточными эритроцитами возникает асептический некроз кости Асептический некроз головки бедренной кости наблюдается более чем у 10 % больных серповидно-клеточной анемией На начальной стадии изменений на рентгенограммах нет, однако признаки асептического некроза можно выявить с помощью более чувствительных методов — радиоизотопного сканирования костей и магнитно-резонансной томографии

Ниже перечислены зоны развития асептического некроза при серповидно-клеточной анемии в порядке убывания частоты встречаемости

• головка бедренной кости

• головка плечевой кости,

• бугристость большеберцовой кости;

• малоберцовая кость

• лучевая кость

• локтевая кость 

15. Как лечить асептический некроз у больных серповидно-клеточной анемией?

Лечение неэффективно Необходимо избегать весовой нагрузки на пораженную область, что способствует ускорению процессов реваскуляризации и предотвращению коллапса поврежденного участка кости Можно провести декомпрессию головки бедренной кости, хотя данных об эффективности лечения этим методом асептического некроза при серповидно-клеточной анемии нет При выраженном повреждении сустава прибегают к его протезированию, однако результаты не очень хорошие Показано, что в 19 % случаев полного эндопротезирования тазобедренного сустава, причиной которого был асептический некроз при серповидно-клеточной анемии, в первые 5 лет после операции потребовалось проведение ревизии сустава

16. Как часто при серповидно-клеточной анемии развивается подагра?

У детей, страдающих серповидно-клеточной анемией, возникает гиперурикозурия без гиперурикемии Возможно, это связано с повышенным образованием и распадом эритроцитов, обусловленных гемолитическими кризами Более чем у 40 % взрослых, страдающих серповидно-клеточной анемией, выявляется гиперурикемия, причиной которой является повреждение канальцев почек вследствие повышенной экскреции мочевой кислоты. Клинические проявления подагры развиваются на удивление редко. Однако об этом нужно помнить и искать кристаллы мочевой кислоты в синовиальной жидкости суставов, аспирированной во время криза.

17. Какие инфекционные поражения костно-мышечной системы развиваются при серповидно-клеточной анемии?

У больных серповидно-клеточной анемией остеомиелит возникает в 100 раз чаще, чем у здоровых людей. Вследствие функциональной асплении в 50 % случаев остеомиелита возбудителем является Salmonella. Также часто выявляются грамотрица-тельные микроорганизмы. К счастью, септический артрит встречается редко.

Факторы, предрасполагающие к развитию инфекции у больных серповидно-клеточной анемией

Функциональная аспления со снижением противоинфекционной защиты

Повреждение тканей во время кризов

Снижение функции нейтрофилов в зонах ишемии

Снижение процессов опсонизации

Снижение продукции у-интерферона

Повышение риска развития нозокомиальной инфекции

18. Как лечить больного серповидно-клеточной анемией с предполагаемым остеомиелитом?

Лечение больного серповидно-клеточной анемией с предполагаемым остеомиелитом

1. Направить пациента в клинику для дальнейшего обследования.

2. Иммобилизировать поврежденные кости для предупреждения развития патологических переломов.

3. Определить СОЭ' и сделать клинический анализ крови.

4. Обеспечить консультацию гематологом и инфекционистом.

5. Провести посевы крови.

6. Определить пирогенные агглютинины и провести посев кала на Salmonella.

7. Сделать рентгенограммы всех пораженных участков костей; при отсутствии изменений повторить исследование через 10-14 дней.

8. Провести радионуклидное сканирование костей или сканирование с галлием?

9. Сделать пункцию всех участков костей, подозрительных на инфекционные очаги, и посевы на флору.

10. После установления диагноза провести предоперационную подготовку больного с целью снижения риска развития хирургических осложнений (с помощью трансфузий необходимо добиться увеличения уровня гемоглобина А до 60 % от общего гемоглобина для поддержания адекватной оксигенации и гидратации).

11. Все абсцессы в костной ткани следует как можно быстрее вскрыть для восстановления кровоснабжения.

12. Избегать перевязки сосудов во время проведения интраоперационного гемостаза.

13. Не назначать антибиотики прежде, чем будут взяты образцы крови, костной ткани и гноя на бактериоскопическое (с окрашиванием по Граму) и бактериологическое исследования.

14. Выбор антибиотика основывается на результатах исследования мазка с окрашиванием по Граму, при этом Salmonella рассматривается как возможный возбудитель.

15. Назначать антибиотики парентерально в течение 6-8 нед.³

По: Epps С. Н. Jr., Bryant D. D., Coles M. J. M., Castro O. Osteomyelitis in patients who have sickle cell disease. Bone Joint. Surg., 73-A(9): 1281-1294, 1991; с разрешения.

19. Как протекает остеомиелит у больных серповидно-клеточной анемией?

Течение остеомиелита может быть скрытым, имитирующим серповидно-клеточный криз. Не исключено возникновение нескольких очагов остеомиелита. Как серповидно-клеточный криз, так и остеомиелит характеризуются появлением боли в костях, лихорадкой и лейкоцитозом. Изменения на рентгенограммах также могут быть одинаковыми. Абсолютное содержание нейтрофилов более 500/мм³ свидетельствует скорее об остеомиелите, чем инфаркте кости. Если же нейтрофилов больше 1000/мм³, то диагноз остеомиелита становится все более вероятным. Возможность отличить эти два состояния с помощью радионуклидных методов полностью еще не изучена. Радиоизотопное сканирование с комбинацией технеция и галлия, проводимое в течение 24 ч, позволяет выявить всех больных с остеомиелитом, но оно неспецифично. Недавно проведенное исследование в группе из 15 больных серповидно-клеточной анемией, осложненной остеомиелитом, показало, что остеомиелит по сравнению с инфарктом кости развивается более остро, характеризуется большей выраженностью общих проявлений, а состояние пациентов более тяжелое. В этом исследовании оценивались выраженность лихорадки, недомогания, болезненности при пальпации, а также болевого синдрома и отечности очага поражения.

20. Наблюдаются ли ревматические проявления при других гемоглобинопатиях?

При гемоглобинопатии SC и серповидно-клеточной (3-талассемии могут развиваться такие же клинические проявления, как и при серповидно-клеточной анемии, включая синдром "кисть-стопа" и подагру. Асептический некроз кости описан при обоих заболеваниях. В целом ревматические проявления при данных гемоглобинопатиях наблюдаются редко. Описаны случаи асептического некроза у людей, имеющих в крови серповидно-клеточные эритроциты, но частота возникновения этой патологии среди них такая же, как и у людей с нормальным гемоглобином.

Избранная литература

Anand A. J., Glatt A. E. Salmonella osteomyelitis and arthritis in sickle cell disease. Semin. Arthritis Rheum., 24(3): 211-221,1994.

Andersen P., Godal H. C. Predictable reduction in anticoagulant activity of warfarin by small amounts of vitamin K. Acta Med. Scand., 198(4): 269-270,1975.

Andes W. A., Edmunds J. O. Hemarthroses and warfarin: Joint destruction with anticoagulation. Thromb. Haemost, 49(3): 187-189,1983.

Birnbaum Y., Stahl В., Rechavia E. Spontaneous hemarthrosis following thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Int. J. Cardiol., 40(3): 289-290.

Ellison R. Т., Reller L. B. Differentiating pyogenic arthritis from spontaneous hemarthrosis in patients with hemophilia. West. J. Med., 144(1): 42-45,1986.

¹ Определение СОЭ в динамике скорее поможет оценить реакцию на терапию, нежели провести дифференциальную диагностику между серповидно-клеточным кризом и остеомиелитом. Помните, что при серповидно-клеточной анемии наблюдается патологически низкая СОЭ, так как серповидно-клеточные эритроциты не могут образовывать "монетные столбики".

² Радионуклидное сканирование не столько позволяет отличить зону инфаркта кости от остеомиелита, как помогает выявить пораженные участки в костях позвоночника или таза, или же мультифо-кальное поражение, наличие которого ранее даже не предполагалось.

³ Терапия должна быть длительной, поскольку и инфекция, и серповидно-клеточный криз нарушают кровоснабжение пораженной кости.

Epps С H. Jr, Bryant D. D , Coles M. J M , Castro О Osteomyelitis in patients who have sickle-cell disease.]. Bone Joint. Sur., 73-A(9): 1281-1294,1991.

Gatter R. A , Schumacher H. R A Practical Handbook of Joint Fluid Analysis Philadelphia, Lea &Febiger, 1991.

Kisker С Т, Burke С. Double-blind studies on the use of steroids in the treatment of acute hemarthrosis m patients with hemophilia N Eng J Med., 282(12) 639-642,1970

McCarty D J Synovial fluid. In' McCarty D J., Koopman W J (eds) Arthritis and Allied Conditions, 12th ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1993

Porter D R , Sturrock R. D Rheumalological complications of sickle cell disease Bailhere's Clm. Rheumatol., 5(2): 221-230,1991.

Shupak R., Teital J., Garvey M. В et al. Intra-articular methylprednisolone in hemophilic arthropathy Am. J. Hematol., 27(9): 26-29,1988

TozmanE С S Hematologic disorders in rheumatic diseases Curr.Opm. Rheumatol ,6(1)'101-104,1994

Tozman E C. S Sickle-cell disease, hemophilia and hematology Curr. Opin Rheumatol ,5(1) 95-98,1993

UpchurchK S., Brettler D. B. Hemophihc arthropathy In KelleyW.N., Harris E. D , Ruddy S., Sledge С В. (eds) Textbook of Rheumatology, 4th ed Philadelphia, W B. Saunders, 1993

Wild J. H., Zvaifler N. J. Hemarthrosis associated with sodium warfarin therapy. Arthritis Rheum., 19(1). 98-102,1976.

York J R Musculoskeletal disorders m the haemophilias. Bailhere's Clm Rheumatol., 5(2) 197-220,1991.

ГЛАВА 54. РЕВМАТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ, СВЯЗАННЫЕ С РАЗВИТИЕМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Daniel F. Battafarano, D. О.

1. Существует ли этиологическая связь между развитием злокачественных новообразований и ревматическими синдромами?

Течение ревматических заболеваний редко схоже с клинической картиной при злокачественных опухолях. Тем не менее ревматические синдромы могут развиваться при разных опухолях, и опухоли возникают у людей, страдающих заболеваниями соединительной ткани. Почти у 15 % больных, госпитализированных по поводу злокачественного новообразования, наблюдаются различные паранеопластические синдромы Чаще всего выявляются эндокринные нарушения из-за эктопической продукции гормонов опухолью, они составляют Уз от всех паранеопластических синдромов, включающих также изменения со стороны соединительной ткани, системы крови, а также нервно-мышечные синдромы

Была установлена причинная связь между некоторыми ревматическими синдромами и развитием злокачественной опухоли. Например, если у больного имеется злокачественная опухоль, на фоне которой возникла гипертрофическая остеоартропатия, то после резекции опухоли исчезают и проявления со стороны костно-мышечной системы Хотя для большинства ревматических синдромов, встречающихся у больных с опухолью, такой однозначной зависимости не выявлено. Кроме того, на риск развития онкопатологии влияет прием различных иммуносупрессивных препаратов.

2. Какова зависимость между полиартритом и злокачественными новообразованиями?

Полиартрит может быть проявлением скрыто протекающей опухоли. Наличие связи между полиартритом и злокачественными новообразованиями подтверждается следующими фактами:

1 Короткий промежуток времени (в среднем 10 мес) между появлением серонега-тивного артрита и развитием злокачественной опухоли.

2 Уменьшение выраженности клинических проявлений артрита на фоне лечения опухоли

3 Рецидив артрита при рецидиве опухоли.

Другие особенности клинического течения, подтверждающие наличие злокачественного новообразования у больного, включают позднее начало артрита, асимметричное поражение суставов, острое начало, преимущественное поражение суставов нижних конечностей, отсутствие ревматоидного фактора или узелков

3. Какие паранеопластические синдромы, связанные с поражением костно-мышечной системы, развиваются на фоне имеющейся злокачественной опухоли?
 

По: Caldwell D. S. Musculoskeletal syndromes associated with malignancy. In: Kelley W. N. et al. (eds). Textbook of Rheumatology. Philadelphia, W. B. Saunders, 1993, 1552-1566; с разрешения.

4. Какая прямая зависимость существует между костно-мышечными синдромами и злокачественной опухолью?

Проявления метастатического поражения, лейкозов, лимфом, а также первичных опухолей синовиальной оболочки и костной ткани напрямую зависят от патологических механизмов, лежащих в основе появления злокачественного новообразования. Для опухолей молочной железы и легких типично метастазирование в длинные трубчатые кости или позвоночник. Наиболее часто метастатический артрит развивается в коленном суставе. Также встречается метастатическое поражение костей фаланг.

Лейкозы иногда проявляются развитием симметричного или мигрирующего полиартрита или болью в костях. Диагноз устанавливается на основе результатов клинического анализа крови и повторной микроскопии мазка крови. При остром лейкозе суставные проявления наблюдаются примерно у 14 % детей и 4 % взрослых пациентов. Боль в суставах обусловлена лейкемической инфильтрацией синовиальной оболочки. Как правило, поражаются голеностопные или коленные суставы. Сильные суставные боли не соответствуют данным объективного обследования поврежденного сустава. Выпот в полость сустава наблюдается редко, в синовиальной жидкости обнаруживаются умеренно выраженная воспалительная реакция, иногда — лейкемические клетки. Как минимум у 50 % больных в начальном периоде клинических проявлений (боли в костях) изменений на рентгенограммах еще нет, и для выявления поражения костной ткани на ранних стадиях используют метод сцинти-графии. Более 10 % больных лейкозом жалуются на боли в спине. Боли в суставах или костях лучше всего купируются проведением системной химиотерапии.

Ночные боли в костях являются самой частой жалобой со стороны костно-мы-шечной системы у больных лимфомой. Артрит наблюдается реже и обычно обусловлен инвазией опухоли в субхондральную зону кости. Иногда у пациентов, страдающих Т-клеточной лимфомой, развивается хронический неэрозивный полиартрит с эритродермией.

5. Как раковые опухоли соотносятся с дерматомиозитом (ДМ) и полимиозитом (ПМ)?

Примерно у 15 % взрослых больных, страдающих ДМ/ПМ, обнаруживается злокачественное новообразование. Вероятность наличия злокачественной опухоли у взрослых (старше 40 лет) больных, страдающих ДМ, выше по сравнению с больными, страдающими ПМ. Начало ДМ или ПМ может предшествовать, протекать одновременно или возникать позже, чем будет установлен диагноз злокачественной опухоли. У большинства больных наблюдаются часто встречающиеся опухоли — рак молочной железы, яичника или легких. (Сочетание ДМ и злокачественного новообразования в детском возрасте встречается редко.) У таких больных недостаточно определить только концентрацию креатинкиназы и сделать биопсию мышц с целью дифференциального диагноза между ДМ и ПМ. У всех взрослых пациентов с впервые появившимися признаками ДМ или ПМ необходимо собрать анамнез и провести детальный врачебный осмотр, лабораторные анализы, рентгенографию грудной клетки, маммограмму, гинекологическое обследование и фиброколоноскопию для исключения возможной опухоли.

6. Какая связь существует между амилоидозом и множественной миеломой?

Амилоидоз — это заболевание, характеризующееся отложением нерастворимого бел-ковоподобного вещества во внеклеточном матриксе одного или нескольких органов. Амилоидоз, ассоциированный со множественной миеломой, напоминает первичный системный амилоидоз по возрастным критериям (средний возраст больных составляет 55 лет), преобладанию среди пациентов мужчин и клиническим проявлениям, которые при амилоидозе, ассоциированном со множественной миеломой, не отличаются от таковых при первичном амилоидозе. Поражение кожи наблюдается у 50 % больных (восковидные папулы или пятна, узелки или нетромбоцитопеническая пурпура). Следующее по частоте проявление — почечная недостаточность, с протеину-рией или без нее; затем — рестриктивная кардиомиопатия. Осложнения со стороны нервной системы с сенсомоторными нарушениями развиваются примерно у 20 % больных, часто наблюдается запястный туннельный синдром. Также нередко обнаруживаются гепатоспленомегалия, макроглоссия, поражение бронхов и альвеол и вторичный дефицит Х-фактора. У большинства больных амилоидозом, ассоциированным со множественной миеломой, выявляются интактный парапротеин в сыворотке крови и белок Бенс-Джонса в моче. 26 % всех случаев первичного амилоидоза связаны с миеломной болезнью и у 6-15 % больных множественной миеломой развивается амилоидоз.

7. Что такое гипертрофическая остеоартропатия?

Гипертрофическая остеоартропатия (ГОА) — это синдром, включающий: (1) изменения пальцев рук и ног по типу "барабанных палочек"; (2) периостит длинных трубчатых костей; (3) артрит.

Выделяют первичную и вторичную ГОА Первичная ГОА — врожденная патология, развивающаяся в детском возрасте Вторичная форма подразделяется на генера-лизованную и очаговую Вторичная генерализованная ГОА чаще всего связана со злокачественной опухолью или инфекционными заболеваниями, однако также развивается и при врожденных пороках сердца, воспалительных заболеваниях кишечника, циррозе, болезни Грейвса или талассемии Вторичная очаговая ГОА наблюдается при гемипарезах, аневризмах, инфекционных артериитах и открытом артериальном протоке Этиология ГОА в целом неясна, но изменение пальцев по типу "барабанных палочек" обусловлено скоплением в периферических сосудах пальцев мегакариоцитов и тромбоцитов

А. Изменение пальцев по типу "барабанных палочек' Развивается пролиферация клеток мягких тканей ногтевого ложа и кончиков пальцев Обычно с проекционной линией пальца ноготь составляет угол в 20° и более При развитии "барабанных пальцев" пролиферация ткани под ногтевой пластинкой приводит к уменьшению этого угла В. На рентгенограмме коленного сустава определяется субпериостальное новообразование костной ткани в нижней части диафиза бедренной кости (стрелки) Справа новообразованная костная ткань отделяется от старого кортикального слоя тонкой полоской просветления слева определяется более позднее субпериостальное повреждение кости (Из The Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases Atlanta American College of Rheumatology, 1991, с разрешения )

8. При каких злокачественных новообразованиях развивается васкулит как проявление паранеопластического синдрома?

Чаще всего васкулит обнаруживается при лейкозах и лимфомах, однако может наблюдаться и при сблидных опухолях Как элемент паранеопластического синдрома нередко возникает некротизирующий васкулит Также описано развитие пурпуры Шенлейна-Геноха, системного васкулита с поражением артерий среднего калибра и гранулематозного васкулита Наиболее характерным ревматическим проявлением волосато-клеточного лейкоза является васкулит по типу узелкового периартериита Васкулит может предшествовать, протекать одновременно или возникать позже, чем будет установлен диагноз злокачественной опухоли Вероятные механизмы развития васкулита в рамках паранеопластического синдрома включают образование иммунных комплексов, непосредственное повреждение сосудов антителами к эндоте-лиальным клеткам или же прямое повреждение эндотелия лейкемическими клетками (например, при волосато-клеточном лейкозе)

9. Дайте определение синдрома Свита (Sweet).

Это острый нейтрофильный дерматоз, сопровождающийся повышением температуры тела, имитирующий клиническую картину васкулита Как минимум в 15 % случаев он развивается у больных с опухолями, чаще всего при остром миелолейкозе, хотя описано его сочетание и с другими злокачественными новообразованиями Основные признаки синдрома Свита

₍, » • острое начало с появлением возвышающихся, часто болезненных узелков или пятен на коже конечностей, лица, шеи или туловища,

• лихорадка, т I * периферический нейтрофильный лейкоцитоз,

• на биопсии определяются плотные нейтрофильные инфильтраты в дерме без сопутствующего васкулита

10. Какие ревматические синдромы развиваются у больных с раком яичника?

• Дерматомиозит/полимиозит ' Пальмарный фасциит и артрит f Синдром "плечо-кисть"

• Волчаночноподобный синдром

• Острый нейтрофильный дерматоз,

• Запястный туннельный синдром 

• Адгезивный капсулит

• Фибромиалгия

• Положительный тест на антинуклеарные антитела.

11. Опишите проявления пальмарного фасциита и артрита, а также синдрома "плечо-кисть".

Пальмарный фасциит и артрит и синдром "плечо-кисть" являются различными вариантами синдрома рефлекторной симпатической дистрофии (СРСД)

Классически пальмарный фасциит и артрит наблюдаются при раке яичника, хотя этот синдром не исключен и при других злокачественных новообразованиях Синдром пальмарного фасциита и артрита характеризуется развитием боли, припухлости, ограничения подвижности и вазомоторной лабильности в пораженной конечности, подобно проявлениям СРСД Особенности клинической картины, позволяющие отличить его от классической СРСД, следующие (1) тяжелый симметричный артрит воспалительной природы, напоминающий ревматоидный артрит, (2) двустороннее поражение конечностей (двустороннее поражение при СРСД наблюдается только в 50 % случаев), (3) связь со злокачественным новообразованием

При поражении нижних конечностей развивается плантарный фасциит Гистологическое исследование выявляет фиброз поврежденных тканей с инфильтрацией фибробластами и мононуклеарами В данном случае отложение коллагена, как при склеродермии, не наблюдается и при исследовании капилляров ногтевого ложа патология не выявляется. Отложения IgG в ткани ладонного апоневроза и наличие низких титров антинуклеарных антител у некоторых больных позволяют предположить участие иммунных механизмов. Эффект от лечения НПВС и глюкокортикос-тероидами, от блокады симпатических узлов и/или физиотерапии различен. Обнаружение у больного пальмарного фасциита и артрита свидетельствует о плохом прогнозе, так как данный синдром обычно появляется после метастазирования опухоли. Удаление опухоли может привести к резкому улучшению состояния пораженных конечностей.

Клинически синдром "плечо-кисть" протекает легче, чем синдром пальмарного фасциита и артрита, и наблюдается чаще при раке яичника и раке легкого с локализацией в верхней борозде (опухоль Панкоста). Боль в плечевом суставе с потерей подвижности обусловлена развитием адгезивного капсулита, кисть поврежденной конечности отекает и становится "деревянной", наблюдаются признаки вазомоторной лабильности. Эффект от общепринятых схем лечения СРСД различен.

12. Какие злокачественные опухоли могут развиваться на фоне заболеваний соединительной ткани?

Связь между заболеваниями соединительной ткани и злокачественными опухолями
 

По: Caldwell D. S. Musculoskeletal syndromes associated with malignancy. In: Kelley W. N. et al. (eds). Textbook of Rheumatology. Philadelphia, W. B. Saunders, 1993,1552-1566; с разрешения.,.

13. Как связаны между собой развитие злокачественной опухоли и прием лекарственных препаратов для лечения заболеваний соединительной ткани (ЗСТ)?

Для лечения ЗСТ используются различные иммуносупрессивные препараты, в том числе алкилирующие вещества (циклофосфамид, хлорамбуцил), аналоги пуриновых оснований (азатиоприн) и аналоги фолиевой кислоты (метотрексат). Длительная ежедневная терапия или применение высоких кумулятивных доз алкилирующих препаратов достоверно связаны с повышением риска развития опухолей системы крови спустя годы после отмены препарата. Длительный прием циклофосфамида внутрь также приводит к выраженному повышению риска развития опухоли мочевого пузыря, что обусловлено экскрецией метаболитов акролеина с мочой. Пациентов, получающих пульс-терапию циклофосфамидом парентерально по поводу волчаноч-ного нефрита или энцефалита, необходимо регулярно обследовать, поскольку у них повышен риск развития опухолей системы крови. Современные исследования подтвердили, что пульс-терапия (ежемесячно) циклофосфамидом парентерально характеризуется меньшим канцерогенным эффектом, нежели ежедневный прием циклофосфамида внутрь.

Прием азатиоприна в больших дозах (> 200 мг/сут) увеличивает риск развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов, страдающих ревматоидным артритом, в 2 раза по сравнению с больными ревматоидным артритом, не принимающими этот препарат. Применение низких доз метотрексата внутрь еженедельно, по-видимому, не сопровождается онкогенным эффектом, хотя описаны несколько случаев развития неходжкинских лимфом. Отмена метотрексата приводит к регрессу опухоли. При резистентном ревматоидном артрите применяется общее облучение лимфо-идной ткани или тотальное облучение всего тела. При этом возрастает риск развития миелопролиферативных заболеваний, хотя и сам ревматоидный артрит, и предшествующая иммуносупрессивная терапия (до и после облучения) также вносят свой вклад в развитие онкогематологических осложнений.

Иммуносупрессивные препараты, применяемые для лечения заболеваний соединительной ткани, и их онкогенный эффект
 

Избранная литература

Abu-Shakra M., Guillemin F., Lee P. Cancer in systemic sclerosis. Arthritis Rheum., 36: 460-464,1993.

Caldwell D. S. Musculoskeletal syndromes associated with malignancy. In: Kelley W. N., Harris Jr. E. D., Ruddy S., Sledge С. В. (eds). Textbook of Rheumatology. Philadelphia. W. B. Saunders, 1993,1552-1566.

DickmsonC J The etiology of clubbing and hypertrophic osteoarthropathy Eur J Clin Invest, 23 330-338,1993

KyleR A.GertzM A Systemic amyloidosis Cnt Rev Oncol Hematol, 10 49-87, 1990

Moreland L W , Brick J E , Kovach R E et al Acute febrile neutrophihc dermatosis (Sweet syndrome) A review of the literature with emphasis on musculoskeletal manifestations Semm Arthritis Rheum , 17 143-155,1988

Naschitz J E, Rosner I, Rozenbaum M et al Cancer-associated rheumatic disorders Clues to occult neoplasia Senior Arhtntis Rheum , 24 231-241 1995

Patel A M , Davila D G , Peters S G Paraneoplastic syndromes associated with lung cancer Mayo Clin Proc , 63 278-287,1993

Pfmsgraff J , Buckingham R В , Kilhan P J et al Palmar facntis and arthritis with malignant neoplasms A paraneoplastic syndrome Semm Arthritis Rheum , 16 118-125,1986

RennieJ A N , Auchterlone I A Rheumatological manifestations of the leukaemias and graft vs host disease Clm Rheumatol, 52 231-251,1991

Sanchez Guerrero J Gutierrez-Urena S, V Daller A et al Vascuhtis as a paraneoplastic syndrome Report of 11 cases and review of the literature J Rheumatol, 17 1458-1462 1990

SchwarzerA С Fryer J , Preston S J etal Metastatic adenosquamous carcinoma presenting as an acute monoarthntis with a review of the literature J Orthop Rheum 3 175-185,1990

Sigurgeirsson В Lmdelof В, Edhag О, Alexander E Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis N Engl J Med , 326 363-367, 1992

Silman A J , Petne J , Hazelman В L, Evans S J W Lymphoprohferative cancer and malignancy in patients with rheumatoid arthritis treated with azathioprme A 20 year follow-up study Ann Rheum Dis , 47 988-992,1988