1. Что такое ожирение?
Ожирение характеризуется степенью избыточного веса, ассоциированной с ростом заболеваемости и смертности. Понятие "идеальной массы тела" берет начало от исследования Муниципального страхования жизни. Эти исследования продемонстрировали J-образную связь между массой тела и смертностью. В популяциях с весом больше или меньше определенного был выявлен повышенный индекс смертности. Понятие идеальной массы тела впоследствии обсуждалось. Недавние исследования показывают, что увеличение смертности, наблюдаемое у пациентов с низким весом, было связано с курением (вес у курильщиков меньше, чем у некурящих) и предшествующим раком, не установленным на более ранних стадиях. Более новые исследования продемонстрировали, что связь между массой тела и смертностью, по существу, линейная при учете предсуществующих заболеваний и курения. Эта связь была показана на крупных когортах женщин в Исследовании Здоровья Медицинских Сестер и Исследовании, проведенном у выпускников Гавардского университета.

2. Как лучше всего определить, имеется ли у человека значительное смеицинской точки зрения ожирение?
Несмотря на то, что визуальный осмотр и общий вес тела дают оценку степени ожирения, все же простым измерением, которое коррелирует с более сложными методами измерения ожирения, является индекс массы тела (ИМТ).
ИМТ рассчитывается следующим образом:

ИМТ = вес (кг) / рост² (метры)

Приводимая ниже таблица использует такие величины как рост (метры) и вес (кг) пациента для определения ИМТ. Идеальное значение ИМТ - менее 25. 25-26,9 - избыточный вес; 27-29,9 - ожирение; 30-34,9 - умеренное ожирение; 35-39,9 - резко выраженное ожирение; > 40 - патологическое ожирение. Значения ИМТ выше 25 коррелируют с увеличением заболеваемости и смертности.

3. Какие последствия на здоровье оказывает ожирение?
Ожирение явно связано с некоторыми из наиболее распространенных заболеваний в современном обществе, включающих сахарный диабет, гипертензию, гиперлипиде-мию, ишемическую болезнь сердца, дегенеративный артрит, холецистит, раки эндометрия, молочной железы, предстательной железы и толстой кишки. Заболеваемость при этих нозологиях непреклонно растет с увеличением массы тела (см. схему ниже). Неожиданным оказывается рост риска даже при небольшом увеличении веса. Риск также увеличивается с возрастом и при наличии наследственности по этим заболеваниям.

Рис. 1.15 Индекс массы тела и риск гипертензии. (Канадские рекомендации для врачей по нормализации массы тела. Н39-134 1989Е; 1988:69)

Рис. 1.16 Индекс массы тела и риск ишемической болезни сердца

Рис. 1.17 Индекс массы тела и риск диабета. (Из Knowler WC и соавт.: Am J Epidemiol 113:144-156,1981, с разрешения)

4. Каковы экономические последствия ожирения?
В 1980 году насчитывалось 34 млн тучных американцев. Общие издержки, связанные с ожирением, составили в 1986 году 39,3 млрд долларов, или 5,5% государственных расходов на здравоохранение в указанном году. Сюда входят 22,2 млрд долларов, затраченные на сердечно-сосудистые заболевания, 11,3 млрд на диабет, 1,5 млрд на гипертензию и 1,9 млрд на рак молочной железы и ободочной кишки. Эта цифра не включает затрат на лечение мышечно-скелетиых нарушений, которые могут почти удвоить общую цифру. Кроме того, потери в заработной плате и производительности труда, приписываемые ожирению, достигают 20 млрд долларов в год.

5. Каковы психосоциальные последствия ожирения?
Распространены реактивная депрессия и тревога, связанные с ожирением. Тучный человек может страдать от дискриминации, которая и далее затрудняет социальные взаимоотношения и способствует формированию плохого представления о самом себе. В недавно проведенном исследовании сравнивали состояние подростков, страдающих ожирением, и подростков с другими хроническими заболеваниями. Наблюдение за обеими группами продолжалось в течение 7 лет. В конце этого периода у женщин, страдающих ожирением, вероятность выйти замуж оказалась на 20% меньше, годовой доход - на 6700 долларов ниже, а бедных было на 10% больше, чем в контрольной группе. Этот эффект не зависел от исходного социально-экономичес--кого положения и числа баллов теста на выявление способностей.

6. Насколько распространено ожирение?
В Соединенных Штатах ожирение достигло эпидемических пропорций. Большинство последних исследований по распространенности ожирения в Соединенных Штатах (National Health and Nutrition Examination Survey [N-HANES III]), поддерживаемое федеральным правительством, в 1990 г. продемонстрировало, что треть взрослого населения Америки имеют избыточный вес (определялся, как 20% от идеальной массы тела). N-HANES исследование продемонстрировало, что, несмотря на накопление знаний о низкокалорийных продуктах с малым содержанием жиров и участие в регулярных физических упражнениях, распространенность ожирения стойко выросла за последние 30 лет.

7. Каковы причины ожирения?
Регуляция массы тела - комплексный процесс с множественными взаимодействующими системами, контролирующими поступление калорий, белков, жиров и углеводов, энергетический расход и метаболизм. Модели ожирения на мышах показали новые и фундаментальные стороны механизмов, участвующих в регуляции массы тела, и помогли внести изменения в представления об ожирении человека. Профессионалы все более рассматривают ожирение как хроническое метаболическое заболевание наподобие диабета или гипертензии. Эта модель требует изменений предыдущих широко распространенных представлений о том, что ожирение - просто косметическая или поведенческая проблема. Хотя идентифицированы многие новые гены, продукты кбторых включаются в регуляцию массы тела, важно не забывать общие механизмы. Сейчас существует тенденция найти единственный ген, отвечающий за комплексную метаболическую проблему,
В развитии ожирения существует период положительного энергетического баланса; это происходит в результате превышения энергетического поступления над энергетическим расходом. К тому же, должен существовать пищевой источник углеводов, которые в конечном счете в избыточном количестве накапливаются в жировой ткани как триглицериды. Для этого процесса должны произойти изменения в комплексной системе, регулирующей вес и строение тела, в конечном счете ведущие к новому устойчивому состоянию. Поддержание энергетического баланса - одна из важнейших задач организма. С 20 до 60 лет человек в среднем съедает более 32 тонн пищи. Установившийся отрицательный дисбаланс между поступлением и расходом энергии - потенциально угрожающее жизни состояние. Для поддержания энергетического баланса организм должен оценивать энергетические запасы, питательные компоненты диеты, определять, находится ли организм в отрицательном энергетическом состоянии или энергетическом балансе и регулировать уровни гормонов, энергетический расход, поступление питательных веществ и пищевое поведение в ответ на эти показатели. Эти звенья огромного комплекса включают тысячи генов.

8. Вызывают ли патологические гены ожирение?
Распространенность ожирения драматически увеличилась в последние 60 лет, в то время, как почти не было изменений в человеческом генотипе. Проблема ожирения представляет классическое взаимодействие между генами и окружающей средой. Гены, участвующие в регуляции массы тела, появились где-то между 200 000 и 1 миллионом лет назад. Факторы окружающей среды, контролирующие восприимчивость питательных веществ и физическую активность, были совершенно другими в то время. Учитывая сложность ситуации, трудно даже представить, как начать поиск нужного гена. План действия можно разделить на несколько положений.

1. Клонирование генов от моногенных моделей ожирения у грызунов.
   
2. Предполагается, что поврежденный ген оказывает влияние на обмен веществ и вес тела. Делеция генов может происходить методом "выбивания", или тканеспе-цифическая экспрессия может быть повреждена получением трансгенной мыши с уникальной молекулярной конструкцией нужного гена.
   
3. Скрининг генов-кандидатов для ассоциаций или связей с фенотипом ожирения.
   
4. Стратегии широкого скрининга генома.

Такие усилия не только приведут к определению физиологических механизмов, лежащих в основе развития ожирения, но и помогут выявить новые задачи терапии.

9. Что такое моногенные модели ожирения у мышей?
Существует пять моногенных моделей ожирения у мышей: тучные (ob), диабетические (db), agouti (желтые), бочкообразные (tub) и жирные. Были клонированы патологические в этих моделях гены,
Тучные/лептиновые мыши. Ob мышь - модель ожирения, впервые описанная в 1950 г. Тучный фенотип передается аутосомно-рециссивным методом. Парабиоти-ческие эксперименты предположили, что нормальная мышь становится тучной при питании через трубочку, питании глютаматом натрия (ГН), или повреждении вент-ромедиальных гипоталамических ядер, ведущем к выработке гуморального сигнала, снижающего питание у парабиотического партнера. Парабиоз ob мыши с нормальной, однако, снижал потребление ею пищи и массу тела. Этот эксперимент показал, что ob мышь страдает генетическим расстройством, приводящим к неэффективной продукции гуморального фактора, снижающего питание в ответ на ожирение. В 1994 г. последовательность ob гена была описана. С тех пор был идентифицирован белок - продукт гена, названный лептин от греческого слова leptos (тонкий). В настоящее время ясно, что лептин - гормон, секретируемый жировой тканью в соответствии с массой тела. У ob мышей назначение лептина приводит к снижению массы тела посредством уменьшения приема пищи и увеличения энергетического расхода. При ожирении происходит значительная потеря массы тела, при малой массе потеря происходит незначительная. Лептин также вырабатывается в организме человека. Однако было всего один или два случая из тысяч обследованных индивидуумов, когда дефицит лептина выступал в качестве причины ожирения людей. Вместо этого, многие исследователи полагают, что уровень лептина у тучных людей повышен в сравнении с худыми; это показывает, что ожирение у человека связано скорее с ре-зистентностыо лептина, чем с его дефицитом. Уровень лептина снижается при продолжительном голодании, но состав питательных компонентов в рационе на него не влияет. Резистентность к экзогенному лептину вместе с ожирением может быть индуцирована у крыс питанием с высоким содержанием жиров. Уровень лептина ниже у ВИЧ-положительных пациентов и больных анорексией, теряющих вес; он снижается у тучных пациентов по мере снижения жировой массы. Считается, что лептин - надежный маркер общего ожирения и заметно коррелирует с другими маркерами жировой ткани. Большое количество лептина циркулирует в плазме в связанном с белками состоянии. У тучных людей отмечается повышенный уровень свободного лептина. В популяционных исследованиях отмечалась значительная вариабельность уровня лептина вне зависимости от количества жира. Многие исследования проде-'! монстрировали, что уровень лептина выше у женщин, чем у мужчин и снижается с1 возрастом.
Недавно привлекла внимание другая роль лептина: регуляция репродуктивной системы. Давно известно, что значительное снижение жировой ткани препятствует нормальной репродуктивной функции. Некоторые исследователи предположили, что лептин меньше эволюционировал как гормон сытости и больше как сигнал для репродуктивной системы об адекватном запасе энергии. В этой связи интересно заметить, что ob мыши бесплодны, а фертильность восстанавливается при назначении лептина. В соответствии с этим последние наблюдения показали, что уровень лептина повышается только перед началом полового созревания у мышей, и что время полового созревания можно ускорить назначением экзогенного лептина.
Мыши с диабетом. Другая аутосомно-рецессивная модель ожирения - db мыши. У этих мышей развивается ожирение и диабет. При парабиотических опытах при соединении db мыши с нормальной, снижения веса у первой не происходило. Эти эксперименты позволили предположить, что db мыши вырабатывают циркулирующий фактор сытости, но имеют дефект рецептора к нему. В 1995 г. были идентифицированы формы лептиновых рецепторов с измененным сплайсингом. Эти белки можно разделить на короткие и длинные формы. Длинная форма содержит одиночный домен, расположенный на мембране и относится к классу I семейства цитоки-новых рецепторов. Короткая форма содержит один небольшой внутриклеточный