1. Что такое мужской гипогонадизм?
Мужским гипогонадизмом называют клинический и/или лабораторный синдром, который является результатом недостаточной функции яичек. Нормальные яички имеют две функции: синтез и секреция тестостерона (клетками Лейдига) и выработка семенной жидкости (семявыносящими канальцами).
Недостаточность обеих функций обозначается как "мужской гипогонадизм". Кроме того, уменьшение выделения спермы при достаточной продукции тестостерона встречается не так редко и приводит к мужскому бесплодию; некоторые формы бесплодия являются формой мужского гипогонадизма. Наоборот, снижение продукции тестостерона без уменьшения продукции спермы возможно, но встречается крайне редко; это расстройство также рассматривается как вариант мужского гипогонадизма. В редких случаях периферические ткани не способны реагировать на нормальную продукцию тестостерона. Такие ситуации обычно бывают врожденными, например, тес-тикулярная феминизация, и могут попадать в общую категорию мужского гипогонадизма.

2. Как в норме регулируется продукция тестостерона?
Л Г стимулирует продукцию тестостерона клетками Лейдига. После секреции яичками тестостерон в кровеносном русле взаимодействует по принципу обратной связи с гипоталамо-гипофизарной системой и, таким образом, тормозит выделение ЛГ. Это классическое физиологическое взаимодействие служит для поддержания сывороточного тестостерона на необходимом уровне. Если уровень сывороточного тестостерона падает ниже определенного, происходит стимуляция гипофиза, который секретирует ЛГ, тот, в свою очередь, стимулирует выделение яичками тестостерона, пока содержание тестостерона в сыворотке крови не достигнет необходимого значения. Наоборот, если содержание сывороточного тестостерона превышает необходимый уровень, пониженное выделение ЛГ снижает секрецию яичками тестостерона до тех пор, пока концентрация тестостерона в сыворотке крови не снизится до нужного значения.

3. Как в норме регулируется продукция спермы?
Регуляция выделения спермы является более сложной и значительно менее понятной, чем регуляция уровня тестостерона. Предположительно, клетки Сертоли внутри семенных канальцев играют важную координирующую роль.
ФСГ, как считают, усиливает сперматогенез, действуя через клетки Сертоли. Одновременно ФСГ стимулирует высвобождение полипептидного гормона (ингибина) из клеток Сертоли в кровоток. Вероятно, циркулирующий ингибин тормозит выделение ФСГ по принципу обратной связи (± <-> взаимодействие). Теоретически, если сперматогенез уменьшается, то продукция ингибина должна также уменьшаться, таким образом, эффект обратной связи на гипофиз будет меньше. Это снижение секреции ингибина должно привести к увеличению выделения ФСГ, который, предположительно, затем стимулирует сперматогенез. Однако не все аспекты этой обратной связи (ФСГ-ингибин-сперматогенез) были подтверждены экспериментально. В допол-

Рис. 6.6 Первичный гипогонадизм

Рис. 6.7 Вторичный гипогонадизм

нение к взаимодействию ФСГ-ингибин-сперматогенез, вероятно, также зависит от интратестикулярной продукции тестостерона (см. вопрос 2).

4. Дайте определение первичного и вторичного гипогонадизма.
Недостаточность тестикулярной функции может быть результатом дефекта яичек или возникает на гипоталамо-гипофизарном уровне. Расстройство функции яичек приводит к гипогонадизму и называется первичным гипогонадизмом, тогда как нарушение гипоталамо-гипофизарной функции приводит к гипогонадизму, называемому вторичным.

5. Каковы причины первичного гипогонадизма?
В настоящее время наиболее частой причиной первичного гипогонадизма являются дисфункции яичек в результате химиотерапии против рака. Особенно сильно влияние алкилированных препаратов, обычно их эффект значительно больше проявляется в отношении продукции спермы, чем выработки тестостерона. Другой частой причиной является синдром Клайнфелтера - две Х-хромосомы и одна Y-хромосома вместо одной X и одной Y, обнаруживаемые у здоровых мужчин. Это часто сопровождается гинекомастией и азооспермией (нулевое число сперматозоидов); продукция тестостерона обычно снижается примерно на 50%. Кроме того, генетические дефекты могут приводить к утрате одного из ферментов, необходимых для синтеза тестостерона; такие редкие врожденные нарушения приводят к развитию двуполых гениталий. Травма яичек, контакт с рентгеновскими лучами и инфекции, например, постпубертатный коревой орхит, могут также приводить к первичному гипогонадизму. Определенные системные нарушения - либо врожденные, такие как миотони-ческая дистрофия, или приобретенные, такие как почечная недостаточность, - могут также быть связаны с первичным гипогонадизмом. Часть случаев первичного гипо-гонадизма являются идиопатическими.

6. Связан ли процесс нормального старения с первичным гипогонадизмом?
Некоторые перекрестные исследования отмечают, что у пожилых мужчин снижается уровень сывороточного тестостерона по сравнению с молодыми людьми. Отражает ли это снижение гипогонадизм, который является внутренней частью процесса старения, или различные хронические заболевания, которые развиваются с возрастом, окончательно не выяснено.

7. Каковы причины вторичного гипогонадизма?
Аденомы гипофиза могут вызывать вторичный гипогонадизм, обычно препятствуя секреции ЛГ и ФСГ. Возможно, наиболее частым типом аденомы гипофиза, которая приводит к гипогонадизму, является пролактинома. Повышение продукции пролак-тина имеет различные отрицательные воздействия на функции гонад, кроме тех проявлений, которые свойственны любым объемным поражениям гипофиза. Однако аденомы гипофиза, которые продуцируют гормон роста (акромегалия) или АКТГ (болезнь Кушинга), среди прочего, также могут приводить к гипогонадизму, как и опухоли гипофиза без явного изменения уровня продукции гормонов. Гипоталамо-ги-пофизарная дисфункция после операции или травмы и инфильтративных заболеваний, таких как гемохроматоз, могут также вызывать гипогонадизм. Врожденные нарушения, при которых изменяется выделение ЛГ и ФСГ, такие как синдром Калл-манна, также могут приводить к вторичному гипогонадизму.

8. Какие клинические симптомы наблюдаются при мужском гипогонадизме?
Утрата спермопродуцирующей функции яичек приводит к бесплодию, определяемому как отсутствие беременности у здоровой женщины-партнера в течение 12 месяцев половых сношений без предохранения от беременности. Утрата тестостерон-продуцирующей функции яичек может приводить к потере либидо и эректильной дисфункции, а также к регрессии вторичных половых признаков, таких как волосы на лице и лобке. Сниженная продукция тестостерона может приводить к более ге-нерализованным симптомам, таким как снижение мышечной силы, слабость и утомляемость. Если у мальчиков развивается гипогонадизм до полового созревания, типична задержка появления признаков половой зрелости.

9. Какие объективные признаки наблюдаются при мужском гипогонадизме?
Уменьшение размера яичек наблюдается фактически во всех случаях мужского гипогонадизма, за исключением недавно начавшегося. Так как по большей части объем яичек определяется семенными канальцами, уменьшение размера яичек обычно тесно коррелирует с уменьшением продукции спермы. Снижение продукции тестостерона может приводить к уменьшению роста волос на теле, задержке образования височных залысин и небольшим размерам простаты. Гинекомастия, которая обычно отражает уменьшение отношения андрогены/эстрогены, также встречается часто, в особенности при первичном гипогонадизме. Начало гипогонадизма до слияния эпифизов длинных костей может приводить к удлинению продольного роста конечностей и развитию евнухоидных пропорций, при которых отношение верхнего сегмента тела (от головы до колена) к нижнему сегменту (от лобка до подошв стоп) становится меньше, чем 0,9. Нарушение продукции тестостерона во время развития плода может приводить к развитию двуполых наружных гениталий.

10. Какие лабораторные исследования могут помочь в подтверждении подозреваемого диагноза мужского гипогонадизма?
Основные функции яичек - продукция спермы и тестостерона - легко оцениваются при анализе спермы и измерении уровня сывороточного тестостерона. Так как плотность спермы высоко вариабельна изо дня в день у одного и того же индивидуума, точная оценка требует обычно серийных анализов спермы.
Уровень сывороточного тестостерона также значительно меняется с утра до ночи, и снова может потребоваться исследование нескольких проб, чтобы провести точное измерение. Кроме того, большая часть тестостерона в сыворотке связана с белками плазмы крови, в особенности с глобулином, связывающим половые гормоны; таким образом, у больных с нарушенным содержанием белков плазмы крови могут быть доказательно информативны изменения физиологически активного свободного тестостерона.

11. Могут ли лабораторные исследования помочь в дифференцировке первичного и вторичного гипогонадизма?
Как ранее указывалось, функция яичек в норме регулируется по принципу обратной связи: ЛГ стимулирует продукцию тестостерона яичками, а сывороточный тестостерон затем тормозит выделение Л Г. ФСГ стимулирует сперматогенез, который затем ингибирует секрецию ФСГ через ингибин. Следовательно, первичный гипогонадизм, возникающий в результате тестикулярных нарушений, приводит к снижению продукции тестостерона и спермы, изменению эффектов обратной связи и, соответственно, увеличению уровня сывороточного ЛГ и ФСГ. Напротив, при вторичном гипогонадизме из-за нарушения гипоталамо-гипофизарной системы сывороточные уровни ЛГ и ФСГ могут быть субнормальными. Нормальные уровни сывороточных ЛГ и ФСГ могут наблюдаться и при вторичном гипогонадизме, в таких случаях биологическая активность гормонов может быть снижена.

12. Какие другие диагностические тесты помогают в выявлении причин мужского гипогонадизма?
Дополнительные диагностические исследования должны основываться на клинических предположениях и результатах предварительного исследования. Например, в случаях вторичного гипогонадизма определение уровня сывороточного пролактина и рентгенологическое исследование гипофиза (предпочтительнее магнитно-резонансная томография) часто оказывают большую помощь. Определение полей зрения или/и измерение уровня других гормонов гипофиза может быть важным в оценке возможного увеличения продукции гормонов опухолью или связанного с опухолью увеличения продукции гипофиза. Начальные признаки первичного гипогонадизма могут свидетельствовать о необходимости дополнительных исследований, например, маленькие яички, гинекомастия, азоспермия, умеренно сниженный уровень тестостерона и высокие уровни ЛГ и ФСГ у молодого мужчины могут навести на мысль о необходимости хромосомного анализа для предположительного диагноза синдрома Клайнфелтера. Определение содержания сывороточного уровня эстрадиола может оказать помощь при клинически выраженной феминизации, как и при вторичном гипогонадизме, связанном с продукцией эстрогенов, опухолями яичек или надпочечников. Биопсия яичек редко дает информацию в установлении топического диагноза или оценке прогноза или лечения.

13. Как лечится гипогонадизм?
Недостаточность тестостерона легко корригируется тестостерон-замещающей терапией. В настоящее время наиболее эффективными средствами лечения являются периодические внутримышечные инъекции эфиров тестостерона, таких как энантат или ципионат тестостерона (200 мг каждые 2 недели или 100 мг каждую неделю). Менее частые инъекции могут привести к периоду неадекватного замещения концентраций тестостерона между инъекциями. Некоторых пожилых мужчин с недостаточностью тестостерона не беспокоит их сексуальная функция, и они могут отказываться от заместительной терапии, хотя необходимо объяснить, что тестостерон действует положительно на кости и гемопоэз, повышает либидо и потенцию. Имеющиеся в настоящее время оральные формы тестостерона, в общем, менее эффективны и потенциально опасны. Самые новые и более удобные методы заместительной терапии тестостероном находятся в стадии исследования, включая чрескожные пластыри и несколько новых форм длительно действующего депо тестостерона. Из-за возможностей потенциального злоупотребления атлетами и другими людьми в настоящее время тестостерон относится к III группе лекарственных препаратов.

14. Опасно ли лечение тестостероном?
Применение тестостерона, в общем, совершенно безопасно, но, как и любое другое лекарство, всегда имеет возможные побочные эффекты. Гинекомастия и угри могут наблюдаться в течение первых нескольких месяцев после начала лечения тестостероном, они ликвидируются при продолжении лечения, хотя временно можно уменьшить дозу. Нарушения функции печени в настоящее время встречаются редко при применении инъекционных препаратов, но гораздо чаще при оральном введении. У пожилых мужчин необходимо учитывать влияние тестостерона на простату, включая возможность задержки мочи из-за вызванного тестостероном увеличения простаты. Кроме того, тестостерон способен стимулировать скрытый рак простаты, и необходимо следить за уровнем простат-специфического антигена у пожилых мужчин, получающих заместительную терапию тестостероном. Часто наблюдается вызванное тестостероном увеличение гематокрита, хотя клинически существенная по-лицитемия наблюдается крайне редко. Лечение тестостероном способно также вызывать задержку дыхания во время сна, заметное увеличение гематокрита может быть причиной этого побочного эффекта. У мальчиков до наступления половой зрелости быстрое увеличение уровня сывороточного тестостерона после начала лечения может приводить к значительным психологичеким трудностям, поэтому рекомендуется начинать лечение с малых доз. Лечение тестостероном может также оказывать нежелательный эффект на обмен жиров.

15. Как лечить недостаточную продукцию спермы?
У мужчин с первичным гипогонадизмом, вероятно, нет эффективного лечения для увеличения объема спермы Если планируется использование препаратов, о которых известно, что они вызывают гипогонадизм (противораковые химиотерапевтические средства), может быть желательно взять и сохранить при низкой температуре пробу семенной жидкости до начала лечения, считая, что лечение начато не слишком поздно Эта перспектива гораздо менее пессимистична при вторичном гипогонадизме, если состояние развилось после полового созревания Лечение гонадотропинами (чХГ с или без добавления ФСГ) может быть успешным в восстановлении продукции спермы, так же как и тестостерон Размер яичек до лечения часто является ключом к прогнозу больший размер яичек связывают с лучшим исходом Продукция тестостерона и спермы у мужчин с вторичным гипогонадизмом может также быть восстановлена периодическим применением ГРГ с помощью портативного инфузионного насоса, предусматривая при этом, что гипофиз сохраняет возможность вырабатывать гонадотропины Лечение гонадотропинами или ГРГ должно быть продолжительным и стоит недешево

16. Нуждается ли гипогонадизм, связанный с пролактином, в специальном подходе?
Да Механизм, с помощью которого пшоиролактинемия при аденоме гипофиза вы зывает гипогонадизм, не окончательно определен Пролактин, вероятно, оказывает тормозящий эффект на действие тестостерона, помимо других эффектов на его продукцию Таким образом, больные с высоким уровнем сывороточного пролактина и низкими уровнями сывороточного тестостерона часто клинически не реашруют на тестостерон-заместительную терапию (как указывалось выше), если только сывороточные концентрации пролактина не снижаются Наиболее эффективный путь снижения сывороточных концентраций пролактина при таких обстоятельствах - это лечение агонистами дофамина, ыкими как бромокриптин