1. Что такое врожденная гиперплазия надпочечников?
Врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) - это заболевание, которое возникает в результате снижения активности одного из ферментов, участвующих в биосинтезе кортизола. Эти дефекты имеют генетическое происхождение и проявляются как в пренатаЛьном, так и в постнатальном периодах жизни.

2. Какие дефекты ферментов приводят к ВГН?
Дефекты любых ферментов, участвующих в синтезе кортизола из холестерина, могут приводить к ВГН, включая ферменты побочной цепи расщепления холестерина; 3-р-ол изомеразу-дегидрогеназу и три гидроксилазы: 17-гидроксилаза, 21-гидрокси-лаза и 11-гидроксилаза (см. рис. 4.1).

3. В чем заключаются генетические причины ВГН?
Все дефекты ферментов, приводящие к ВГН, являются аутосомно-рецессивными; то есть, чтобы патологическое состояние проявилось, аномальными должны быть оба аллельных гена. Ген 21-гидроксилазы: наиболее часто поражаемый при ВГН фермент локализуется на длинном плече хромосомы 6 рядом с генным комплексом HLA (гис-тосовместимость). Современные технологии молекулярной биологии позволили выяснить, что нарушенная ферментативная активность может отражать разнообразные генетические дефекты в различных семьях, в том числе делецию генов, точечные мутации и конверсии генов.

4. Как часто встречается ВГН?
Наиболее частой разновидностью ВГН является дефицит 21-гидроксилазы, который отмечается приблизительно у 1 новорожденного из 12 000. Преобладание этого нарушения широко варьирует в различных этнических группах населения. ВГН с дефицитом 11-гидроксилазы встречается в 10 раз реже, чем дефицит 21-гидроксилазы, а ВГН, обусловленная другими вышеперечисленными дефектами ферментов, возникает крайне редко. Примерно 1-2% населения являются гетерозиготными носителями дефектных генов 21-гидроксилазы; таким образом, одна из двух копий гена 21-гид-роксилазы является дефектной. Такие гетерозиготные носители здоровы во всех отношениях.

5. Почему развивается гиперплазия надпочечников?
Процесс гиперплазии надпочечников начинается еще внутриутробно. Снижение продукции кортизола у плода, возникшее в результате снижения активности одного из ферментов, участвующих в синтезе кортизола, приводит к снижению содержания кортизола в сыворотке крови. Кортизол ингибирует секрецию АКТГ по принципу обратной связи; таким образом, по мере снижения уровня кортизола сыворотки у больного с ВГН, содержание АКТГ в ней возрастает, чтобы стимулировать надпо-чечниковые железы, преодолеть блокаду ферментов и приблизить уровень кортизола сыворотки к норме. Поскольку весь описанный процесс требует времени, то повы-
В русскоязычной медицинской литературе примят термин "врожденная дисфункция коры надпочечников". - Прим ред.

Рис. 4.4 Путь биосинтеза стероидов, цифры обозначают ферментативные этапы. Дефицит ферментов под номерами 1, 2, За, 4 или 5а может приводить к врожденной гиперплазии надпочечников. (Из Becker KL (ed): Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia, J.B. Lippincott, 1990, с разрешения)

шенные уровни сывороточного АКТГ стимулируют разрастание надпочечниковых желез и приводят к гиперплазии.

6. Каковы наиболее серьезные клинические проявления ВГН?
В результате врожденного дефекта ферментов нарушается продукция кортизола. В некоторых случаях, в зависимости от характера дефекта фермента, может нарушаться и продукция альдостерона (см. рис. 4.1). Недостаточная продукция кортизола и/или альдостерона может привести к потере соли, гиповолемии и фетальному адренало-вому кризу в периоде новорожденности. Широко варьирует степень остаточной активности дефектного фермента, который нарушает процесс продукции глюкокорти-коидов и минералокортикоидов и имеет соответствующие клинические проявления. Адреналовые кризы в период новорожденности обычно развиваются при наличии генетических дефектов, которые приводят к значительному снижению активности ферментов и биосинтеза стероидов; это состояние часто называют солътеряющей формой ВГН.

7. Каковы другие клинические проявления ВГН?
Другие серьезные проявления ВГН связаны с действием предшественников кортизола (и метаболитов), которые появляются из-за отсутствия блокированного фермента. Синтезу предшественников фермента способствуют высокие уровни АКТГ (см. выше), которые стимулируют продукцию надпочечниковых стероидов. Многие из этих предшественников и метаболитов являются андрогенами; таким образом, если повышенная продукция развивается у плода с ВГН из-за дефектов 21-гидрок-силазы, 11-гидроксилазы или 3-3-ол изомеразы-дегидрогеназы, то может развиться маскулинизация наружных гениталий у плода женского пола, что приведет к гермафродитизму после рождения. Напротив, при ВГН, обусловленной недостаточной активностью 17-гидроксилазы или фермента побочного расщепления холестерина, в результате дефекта ферментов блокируется также синтез андрогенов (см. рисунок выше); в таких случаях у плода женского пола не происходит маскулинизации наружных гениталий, и гермафродитизм отсутствует.

8. Как отличаются проявления ВГН у мужчин и у женщин?
Как у новорожденных девочек с ВГН, так и у новорожденных мальчиков с ВГН может развиться адреналовый криз из-за потери соли и недостаточной продукции глюко-кортикоидов и минералокортикоидов. Однако у новорожденных мальчиков с ВГН, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы или 11-гидроксилазы, как наиболее часто встречающихся форм ВГН, отсутствуют проявления гермафродитизма; чрезмерная продукция андрогенов у плодов мужского пола оказывает минимальный эффект на развитие нормальных мужских наружных гениталий. Если у мальчиков развивается ВГН, обусловленная недостаточной активностью 17-гидроксилазы, 3-р-ол изомеразы-дегидрогеназы или ферментов побочной цепи распада холестерина (причем все перечисленные ситуации возникают редко), то из-за блокады ферментов становится невозможной продукция андрогенов типа тестостерона нормальным путем (см. рисунок). Поскольку адекватная продукция андрогенов в период внутриутробного развития плода необходима для формирования наружных мужских гениталий, то наружные гениталии у больных при рождении только частично маскулинизированы или в тяжелых случаях могут иметь все признаки нормальных женских половых органов.

9. Какие клинические признаки позволяют заподозрить ВГН?
Адреналовый криз или тяжелое обессоливание в период новорожденности предполагают возможность наличия ВГН. При дифференциальной диагностике ВГН может также рассматриваться как весьма вероятная причина гермафродитизма у любого новорожденного. Так как без лечения адреналовый криз и обессоливание ведут к летальному исходу, то выявление гермафродитизма у новорожденного ускоряет принятие решения за или против ВГН. У большинства мальчиков с ВГН гермафродитизм отсутствует; по этой причине многие случаи остаются нераспознанными при рождении, хотя в семейном анамнезе могут содержаться сведения об аналогичных нарушениях.

10. Какие клинические признаки подтверждают или отвергают ВГН у новорожденных с гермафродитизмом?
У подавляющего большинства мальчиков с генетически обусловленной ВГН гермафродитизм наружных гениталий при рождении отсутствует; и наоборот, ВГН только в редких случаях является причиной гермафродитизма у мальчиков с соответствующим набором хромосом. Таким образом, определение того, что ребенок с гермафродитизмом является мальчиком по набору хромосом, делает диагноз ВГН маловероятным и не диктует необходимость срочного принятия диагностического решения, поскольку расстройства, обусловившие гермафродитизм у ребенка с генетическим полом мальчика, редко приводят к летальному исходу. Например, обнаружение гонад при пальпации мошонки или паховой области подтверждает, что ребенок генетически является мальчиком, поскольку пальпируемые гонады почти всегда являются яичками. Напротив, обнаружение матки у ребенка с гермафродитизмом как при объективном обследовании, так и с помощью ультразвукового метода, является весомым признаком того, что ребенок - девочка, что увеличивает вероятность диагноза ВГН. Современные методы молекулярной биологии, в отличие от традиционного хромосомного анализа, позволяют быстро установить генетический пол новорожденного, не подвергая заинтересованных лиц продолжительному ожиданию. Из-за возможных тяжелых последствий предпочтительнее полагать, что любая девочка с гермафродитизмом страдает ВГН; пока не доказано обратное.

11. Как подтверждается диагноз ВГН?
Наиболее достоверным подтверждением диагноза ВГН является определение содержания в крови предшественников кортизола, проксимальных (предшественников) по отношению к дефицитному ферменту. Например, при дефиците 21-гидроксилазы следует исследовать содержание в сыворотке предшественника фермента 21-гидроксилазы, а именно 17-гидроксипрогестерон. У детей с классическим дефицитом 21-гидроксилазы сывороточный уровень 17-гидроксипрогестерона в несколько раз превышает норму. Содержание в крови компонентов, которые идут в цепи синтеза после заблокированного фермента, например, кортизола и альдостерона, может быть на нижней границе нормы или явно снижено. На практике, поскольку никогда не известно заранее, какой из ферментов дефицитен у новорожденного с предполагаемой ВГН (несмотря на документальные сведения в семейном анамнезе о частичном дефекте фермента), следует измерить содержание в сыворотке всех стероидов, которые встречаются в нарушенной цепи биосинтеза. Определение уровней стероидных гормонов, содержащихся в повышенных или в пониженных количествах, помогает уточнить локализацию неактивного фермента. Специфические генетические дефекты могут быть обнаружены с помощью современных технологий генной инженерии.

12. Как лечить ВГН?
Важнейшей целью лечения является предотвращение обессоливания и адреналового криза в периоде новорожденное™. Для этого назначают кортизол и, во многих случаях, минералокортикоиды; кроме того, тщательно контролируется введение соли с пищей. Благодаря такому лечению не только возмещается дефицит гормонов, но также подавляется повышение содержания АКТГ в сыворотке и, таким образом, уменьшается выброс андрогенных предшественников кортизола и других метаболитов. Это лечение должно быть начато заблаговременно, во время ожидания окончательных результатов лабораторных тестов, и может быть прервано, если результаты тестирования позволят сделать отрицательное заключение. Хирургическая коррекция гермафродитизма, например, коррекция лабиоскротального слияния, обычно выполняется в более позднем периоде. Все больные с недостаточными резервными возможностями надпочечников во время стрессов должны получать более высокие замещающие дозы кортизола.

13. Как осуществляется мониторинг в процессе лечения?
Целями стероидной терапии являются профилактика надпочечниковой недостаточности, супрессия секреции АКТГ и продукции надпочечниковых андрогенов. Для достижения последней, как правило, крайне важно проводить мониторинг содержания промежуточных гормонов, которые идут в цепи биосинтеза непосредственно вслед за заблокированным ферментом (например, 17-гидроксипрогестерон в случае дефицита 21-гидроксилазы), причем оптимальной является нормализация содержания этого компонента путем регулирования дозы кортизола. Однако подавление продукции андрогенов надпочечниками часто может быть достигнуто только при помощи доз кортизола, превышающих средние потребности в заместительной терапии (6,8 мг/м2/сутки). Слишком высокие дозы кортизола могут оказать необратимое влияние на рост и развитие, и иногда становится крайне сложно или невозможно подобрать дозу глюкокор-тикоидов, которая может нормализовать продукцию андрогенов, не нарушая процессов роста. В таких ситуациях вспомогательной терапией может быть использование мине-ралокортикоидов (9-флуорокортизол) и антиандрогенов (спиронолактон или флута-мид) в сочетании с неподавляющими замещающими дозами глюкокортикоидов.

14. Каков прогноз у детей, не получавших лечения по поводу ВГН?
Как уже упоминалось, степень дефицита кортизола и альдостерона может широко варьировать в семьях больных, что зависит от точного места дефекта гена, кодирующего фермент. У нелеченных детей с ВГН, особенно мальчиков, у которых отсутствует гермафродитизм как ключевой признак заболевания, тяжелые дефекты ферментов могут привести к летальному адреналовому кризу. Если дефект фермента выражен слабее, то в перинатальном периоде можно избежать смерти от адреналового криза, но в дальнейшем гиперпродукция андрогенов остается неконтролируемой, поэтому наблюдаются ускоренный рост тела и маскулинизация. Однако продукция избыточного количества андрогенов в конечном итоге ведет к раннему закрытию эпифизов и низкорослости у взрослых. У некоторых индивидуумов с ВГН, обусловленной дефицитом ферментов, который также нарушает продукцию стероидов половыми железами, что наблюдается при дефиците 17-гидроксилазы, могут отсутствовать признаки избытка андрогенов в периоде детства, но они появляются в раннем подростковом периоде в виде нарушения процесса полового созревания. У больных с ВГН, обусловленной дефицитом 11-гидроксилазы или 17-гидроксилазы, может наблюдаться повышенная продукция дезоксикортикостерона, который занимает про-ксимальное положение по отношению к заблокированному ферменту (см. рис. 4.1); поскольку этот стероид обладает свойствами минералокортикоида, у больных возможно появление гипертензии и гипокалиемии. У взрослых женщин с нелеченной ВГН могут возникать расстройства менструального цикла и бесплодие. Взрослые мужчины с нелеченной ВГН зачастую низкорослы, но в остальном здоровы; большинство из них не страдают бесплодием.

15. Что представляет собой неклассическая форма ВГН?
Неклассическая форма ВГН, которую также называют ВГН с поздним развитием симптомов, обусловлена теми же патофизиологическими механизмами, что и классическая ВГН (врожденный дефект одного из ферментов, участвующих в процессе биосинтеза кортизола); при неклассической ВГН, однако, специфическая природа генного дефекта приводит к намного более умеренному снижению активности фермента. Соответственно, у индивидуумов с неклассической ВГН, которая, как и классическая, чаще бывает обусловлена дефектом 21-гидроксилазы, нет признаков гермафродитизма при рождении, и у них отсутствует риск развития адреналового криза в период новорожденности. У девочек с неклассической ВГН симптоматика, в основном, отсутствует вплоть до подросткового периода, когда гиперпродукция андрогенов может проявиться в виде вульгарных угрей, гирсутизма и расстройств менструального цикла. У мальчиков с неклассической ВГН симптоматика отсутствует. Неклассическую ВГН можно лечить экзогенным введением глюкокортикоидов для подавления секреции АКТГ и, таким образом, для снижения гиперпродукции андрогенов. Неклассическая ВГН, обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы, встречается довольно часто, поражая приблизительно 1% населения или даже большее число людей.

16. Какая генетическая консультация необходима супружеской паре, у которой уже родился ребенок с ВГН?
Поскольку все формы ВГН представляют собой аутосомно-рецессивные расстройства, то очевидно, что оба родителя ребенка с ВГН являются облигатными гетерозиготными носителями дефектного гена. Соответственно, шанс, что следующий ребенок у этих же родителей также будет иметь ВГН, составляет 1 из 4; причем 50% детей будут гетерозиготными носителями. Современные генетические технологии и анализ ДНК плода в материале из ворсинок хориона позволяют поставить диагноз ВГН уже в I триместре беременности. Ранняя диагностика позволяет проводить пре-натальное лечение плода женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы введением относительно высоких доз дексаметазона матери, начиная с раннего периода беременности, что может уменьшить маскулинизацию гениталий. Напротив, у плодов мужского пола с дефицитом 21-гидроксилазы гермафродитизм не развивается, и не требует проведения стероидной терапии до рождения ребенка.