1. Что такое феохромоцитома?
Феохромоцитома представляет собой опухоль мозгового слоя надпочечников, состоящую из хромаффинных клеток и способную секретировать биогенные амины и пеп-тиды, в том числе адреналин, норадреналин и дофамин. Эти опухоли развиваются из клеток нервного гребня, который дает начало различным отделам центральной нервной системы и симпатической (параганглионарной) системе. Из-за единого происхождения неопластические процессы в симпатических ганглиях, такие как ней-робластомы, параганглиомы и ганглионевромы, могут продуцировать одинаковые амины и пептиды.

2. Как часто встречаются феохромоцитомы?
Феохромоцитомы встречаются сравнительно редко. По данным клиники Мэйо, частота феохромоцитом составляет 1-2/100 000 взрослого населения/год; по результатам аутопсий, выполненных в том же учреждении, частота составляет 0,3%. Феохромоцитомы встречаются в других странах, например в Японии, реже: 0,4 случаев/1 миллион/год.

3. Где располагаются опухоли?
Примерно 90% опухолей развиваются внутри надпочечников, в то время как приблизительно 10% их развиваются вне надпочечников и поэтому классифицируются как параганглиомы. Спорадические одиночные феохромоцитомы чаще локализуются в правом надпочечнике, в то время как семейные формы (10% всех феохромоцитом) являются двусторонними и мультицентричными. При двусторонних опухолях надпочечников увеличивается вероятность синдрома 2А множественной эндокринной неоплазии или синдромов 2Б (МЭН-2А или МЭН-2Б) (см. раздел 46). Параганглиомы чаще развиваются в брюшной полости, но описаны и случаи генерализованного поражения симпатических ганглиев от основания мозга до яичек. Наиболее частой локализацией параганглием являются органы Цукеркандля, бифуркация аорты и стенка мочевого пузыря; реже опухоли локализуются в средостении, сердце, сонных артериях и яремном гломусе.

4. Могут ли феохромоцитомы метастазировать?
Да. Выявление метастатического очага в тканях, которые в норме не содержат хро-маффинных клеток, является единственным достоверным признаком злокачественности феохромоцитомы. Метастазы встречаются в 3-14% случаев. Чаще всего мета-' стазирование происходит в регионарные лимфатические узлы, печень, кости, легкие и мышцы.

5. Что такое правило "десяти" для феохромоцитом?
Около 10% - вненадпочечниковые, 10% - двусторонние, 10% - семейные и 10% - злокачественные.

6. Каковы наиболее типичные клинические признаки феохромоцитомы?
Признаки и симптомы феохромоцитомы варьируют. При феохромоцитомах у лиц с гипертензией классическая триада в виде внезапной сильной головной боли, повышенного потоотделения и сердцебиения имеет высокую специфичность (94%) и чувствительность (91%). Отсутствие всех трех симптомов определенно отвергает диагноз феохромоцитомы. Гипертензия отмечается в 90-95% случаев и носит пароксиз-мальный характер у 25-50% из них. Ортостатическая гипотензия отмечается у 40% пациентов из-за гиповолемии и нарушения реактивного сужения артерий и вен. Сопутствующими признаками являются тремор и бледность; приливы крови нетипичны. Среди прочих симптомов отмечаются беспокойство и запоры.

Рис. 4.2 Классические проявления феохромоцитомы

7. Каковы возможные неклассические проявления феохромоцитомы?
Признаки и симптомы других эндокринных нарушений могут быть доминирующими проявлениями феохромоцитомы. В некоторых случаях опухоли продуцируют АКТГ с финальными проявлениями в виде синдрома Кушинга и гипокалиемического алкалоза. Иногда происходит выработка вазоактивных кишечных пептидов, что приводит к тяжелой диарее. Описаны также гипергликемия вследствие катехоламин-обуслов-ленного подавления продукции инсулина, гиперкальциемия вследствие адренерги-ческой стимуляции паращитовидных желез или выработка паратгормон-родст-венного пептида (ПТГрП). Может наблюдаться лактатацидоз в результате адреналин-обусловленного ухудшения доставки кислорода при одновременном усилении его утилизации. ,К сердечно-сосудистым проявлениям феохромоцитом относят аритмии и катехоламин-обусловленные застойные кардиомиопатии. Фибрилляция предсердий и желудочков обычно возникает после провоцирующего выброса катехола-минов в ходе хирургического вмешательства или после терапии трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами, метоклопрамидом и налоксоном. Хотя кардио-генный отек легких чаще возникает при кардиомиопатии, некардиогенный отек легких также может развиться в связи с транзиторным сужением легочных сосудов и повышенной проницаемостью стенок капилляров. Наконец, могут наблюдаться судороги, нарушение психики и мозговые инсульты в результате внутричерепных кровотечений или эмболии.

8. Что вырабатывают феохромоцитомы?
Большинство феохромоцитом секретируют норадреналин. Опухоли, продуцирующие адреналин, чаще имеют внутринадпочечниковую локализацию, поскольку симпатические ганглии не содержат фенилэтаноламин-К-метилтрансферазу, которат преобразует норадреналин в адреналин. Увеличение содержания дофамина чаще наблюдается при злокачественных опухолях.

9. Почему показатели артериального давления у больных с феохромоцитома-ми столь вариабельны?
Артериальное давление у больных с феохромоцитомами широко варьирует по нескольким причинам. Во-первых, опухоли вырабатывают различные биогенные амины. Внутринадпочечниковые опухоли секретируют адреналин, который обладает (3-стимулирующими сосудорасширяющими свойствами, что приводит к гипотензии, в то время как большинство внутринадпочечниковых и все вненадпочечниковые опухоли продуцируют норадреналин с преобладающим а-стимулирующим сосудосуживающим действием. Во-вторых, размер опухоли частично обусловливает концентрацию катехоламинов в плазме. Крупные опухоли (> 50 г) характеризуются низкой скоростью обменных процессов и образования продуктов распада катехоламинов, в то время как мелкие опухоли (< 50 г) с большой скоростью метаболизма вырабатывают активные катсхоламины. Наконец, чувствительность тканей к создающимся концентрациям катехоламинов является колеблющейся величиной. Продолжительное воздействие на ткани повышенных концентраций катехоламинов в плазме приводит к ухудшению взаимодействия с а-1-рецепторами и тахифилаксии. Поэтому уровень катехоламинов в плазме не коррелирует со средними значениями артериального давления.

10. Как диагностируется феохромоцитома?
Диагностика основывается на обнаружении избыточного содержания катехоламинов в плазме или моче или продуктов их распада в моче. Чаще всего используются тесты, основанные на измерении метадреналина мочи, норметадреналина, ванилилминдаль-ной кислоты и свободных катехоламинов, вырабатываемых на протяжении суток. В различных учреждениях по-разному оценивают-возможности этих тестов в диффе-ренцировке феохромоцитомы от идиопатической гипертензии: для ванилилминдаль-ной кислоты чувствительность варьирует в пределах 28-56%, специфичность составляет 98%; для метадреналина и норметадреналина чувствительность 67-91% и специфичность 100%, для свободных катехоламинов соответственно 100% и 98%. Многие лаборатории считают хорошим скрининговым тестом определение содержания метадреналина в суточной моче, причем одновременно, как правило, исследуют уровни катехоламинов также в суточной моче. Достоверность исследования повышается, если мочу собирают после эпизода обострения.
Непосредственное определение катехоламинов (адреналина и норадреналина) в плазме, полученной через постоянный внутривенный катетер при соблюдении больным покоя, может повысить диагностическую точность упомянутых методов1 исследования суточной мочи. Содержание катехоламинов свыше 2000 пг/мл является аномальным и предполагает наличие феохромоцитомы, уровни менее 500 пг/мл считаются нормальными, а при значениях в пределах 500-2000 пг/мл толкование результатов может быть двояким.

11. Какие состояния могут повлиять на вышеупомянутые диагностические тесты?
Старые методы определения ванилилминдальной кислоты были чувствительны к употреблению ванилина и феноловых кислот с пищей, что требовало от больных ограничения приема некоторых продуктов. Метод жидкостной хроматографии под высоким давлением исключает большую часть ложно-положительных результатов, обусловленных диетой и приемом медикаментозных средств. Ниже перечислены наиболее типичные состояния и часто используемые медикаменты, которые могут затруднить диагностику феохромоцитомы.
Лекарственные препараты, которые нарушают метаболизм катехоламинов.
Уменьшают содержание катехоламинов в плазме и моче - стимуляторы ос-2 -рецепторов, блокаторы кальциевых каналов (длительное применение), ингибиторы ангио-тензин-конверти'рующих ферментов, бромокриптин.
Уменьшают содержание ванилилминдальной кислоты, повышают уровень катехоламинов и метадреналина - метилдофа, ингибиторы моноаминооксидазы.
Повышают содержание катехоламинов в плазме и моче - блокаторы а-1-рецепторов, (3-блокаторы, яабеталол.
Обусловливают вариабельные колебания при любых тестах - фенотиазины, трицик-лические антидепрессанты, L-дофа.
Лекарственные средства, влияющие на обменные процессы.
Снижают уровень метадреналина - метилглюкамин, присутствующий в рентген-контрастных средствах.
Уменьшают содержание катехоламинов в моче - метенаминовая соль миндальной кислоты.
Уменьшают содержание ванилилминдальной кислоты - клофибрат.
Повышают содержание ванилилминдальной кислоты - налидиксовая кислота.
Различные состояния.
Стимуляция выработки эндогенных катехоламинов: физиологический стресс (ишемия, физические упражнения), отмена наркотиков (алкоголь, клонидин), терапия сосудорасширяющими средствами (нитроглицерин, срочное назначение блокаторов кальциевых каналов).
Экзогенные источники катехоламинов: средства, подавляющие аппетит; препараты, применяемые для снятия отека.

12. Какие другие биохимические тесты используются?
В случаях, когда скрининговые тесты дают неопределенные результаты, используется тест подавления клонидином. При этом тесте применяется стимулятор a-2-рецепторов центрального действия, который у больных без феохромоцитомы подавляет нейрогенно обусловленное высвобождение катехоламинов через симпатическую нервную систему. Забор крови для определения катехоламинов плазмы крови (адреналина и норадреналина) производят через внутривенный катетер, затем назначают внутрь 0,3 мг клонидина и вновь исследуют катехоламины плазмы крови через 1, 2 и 3 часа. Уменьшение содержания катехоламинов в плазме крови до значений менее 500 пг/мл происходит у больных с идиопатической гипертензией, превышение этой величины - при феохромоцитоме.
Тест стимуляции глюкагоном осуществляется в случаях, когда клинические проявления болезни весьма напоминают феохромоцитому, но содержание катехоламинов в плазме < 1000 пг/мл. После внутривенного введения 1-2 мг глюкагона у больных феохромоцитой происходит трехкратное увеличение уровня катехоламинов плазмы (по меньшей мере, > 2000 пг/мл), а также наблюдается подъем артериального давления минимум на 20/15 мм рт. столба. Осложнения, связанные с повышением артериального давления, можно снять премедикацией блокаторами кальциевых каналов или сс-адренергических рецепторов. Описанный тест используется реже, чем тест с клонидином. Хромогранин А представляет собой растворимый протеин, который депонируется вместе с адреналином и высвобождается из везикул, содержащих катехоламины. При феохромоцитомах, а также при других нейроэндокринных опухолях, возможно увеличение уровня хромогранина А.

13. Какими методами можно определить локализацию феохромоцитом?
Большинство опухолей имеют размеры свыше 3 см в поперечнике, что делает их доступными обнаружению при компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) надпочечников. Наилучшим методом для начала обследования считают КТ с прицельным исследованием надпочечников и органов малого таза (в 97% случаев наблюдается внутрибрюшная локализация). Многие специалисты рекомендуют МРТ как дополнительный уточняющий метод. К преимуществам МРТ относятся отсутствие лучевого воздействия и характерное гиперинтенсивное изображение на Тз-оснащенных сканерах. Гиперинтенсивное изображение позволяет уточнить размеры опухоли, дифференцировать ее от сосудистых образований и обнаружить неподозреваемые метастазы. Сцинтиграфическое обследование с применением m ¹³¹йодобензил-гуанидина (тЙБГ) также позволяет выявлять нераспознанные метастазы. Это вещество активно концентрируется в симпатико- медуллярных тканях и является объектом воздействия лекарственных препаратов, которые блокируют контроль содержания катехоламинов (трициклические антидепрессанты, гуанетидин, лабеталол). Разрешающие возможности каждого из пространственных методов приведены в нижеследующей таблице:

14. Как лечат феохромоцитому?
Единственным радикальным методом является хирургическая резекция. Предоперационная подготовка а-блокаторами уменьшает частоту гипертонических кризов в ходе операции и при послеоперационной гипотензии. Чаще всего применяют феноксибензамин - внеконкурентный антагонист продолжительного действия (10-20 мг 2-3 раза/сутки, можно увеличить до 80-100 мг/сутки) или празозин - антагонист кратковременного действия (в дозах от 1 мг 3 раза в сутки до 5 мг 3 раза в сутки). Терапия может быть прекращена при появлении гипотензии, тахикардии и головокружения. Целью медикаментозной подготовки является контроль артериального давления < 160/90 мм рт. ст., контроль за отсутствием изменений ST и зубца Т на электрокардиограмме в течение 2 недель, предшествующих операции, и наличие не более чем одного экстрасистолического сокращения сердца в течение 15 минут. Продолжительность предоперационной подготовки составляет от 7 до 28 дней, (3-блока-торы для снятия тахикардии назначаются только после применения а-адреноблока-торов, которые предотвращают стимуляцию а-рецепторов. К другим агентам, используемым в предоперационном периоде, относятся лабеталол или блокаторы кальциевых каналов. Гипертензию, которая может быть связана с манипуляциями во время хирургической операции, снимают как фентоламином, так и нитропрусси-дом. Послеоперационную гипотензию корригируют предоперационным увеличением ОЦЖ введением солевых растворов.

15. Какое лечение проводится при злокачественных феохромоцитомах?
Хотя очевидность злокачественности процесса может обнаружиться только во время операции, метастазы медленно растущих феохромоцитом могут оставаться нераспознанными в течение нескольких лет. Поскольку эти опухоли мало чувствительны к лучевой и химиотерапии, лечение редко бывает эффективным; поэтому оно является паллиативной мерой. Метод выбора - хирургическое вылущивание опухоли с последующим назначением ct-метилтирозина. Этот препарат является "ложным" предшественником катехоламинов, которые ингибируют гидроксилазу тирозина - фермента, замедляющего скорость синтеза катехоламинов. Сочетание химиотерапии циклофосфамидом, винкристином и адриамицином, так же как и использование тЙБГ, может замедлить рост опухоли. К сожалению, ни один из упомянутых видов лечения не может существенно увеличить продолжительность жизни. Прогноз, однако; не так печален: описаны случаи 20-летней продолжительности жизни, а при злокачественной феохромоцитоме у 44% больных она составляет 5 лет.

16. Какие патологические состояния сочетаются с феохромоцитомами?
МЭН-2А: гиперпаратиреоз, медуллярная карцинома щитовидной железы, феохро-моцитома.
МЭН-2Б: медуллярная карцинома щитовидной железы, синдром Марфана, феохро-
моцитома.
Триада Карни: параганглиомы, эпителиоидная лейомиосаркома желудка, доброкачественные хондромы легких (у женщин) и опухоли из клеток Лейдига (у мужчин).
Нейрофиброматоз: пятна цвета "кофе с молоком" у 5% больных с феохромоцитомами; у 1% больных с нейрофиброматозом обнаруживают феохромоцитомы.
Синдром фон Гиппеля-Линдау: гемангиобластомы сетчатки и мозжечка; феохромоцитомы обнаруживают в 10% случаев.