1. Что такое первичный альдостеронизм?
Первичный альдостеронизм - это обобщающий термин для группы расстройств, характеризующихся избыточной продукцией альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников, которая не зависит от нормальной ренин-ангиотензиновой стимуляции. Эти первичные заболевания системы надпочечников отличаются от разновидностей гиперальдостеронизма, вызванных избытком ренина, например, в результате стеноза почечных артерий. К пяти клиническим состояниям, одним из проявлений которых является первичный альдостеронизм, относятся одиночные альдостерон-продуцирующие аденомы (АПА), двусторонняя гиперплазия клубочковой зоны (известна также под названием "идиопатический гиперальдостеро-низм", или ИГА), первичная гиперплазия надпочечников, рак надпочечников и глю-кокортикоид-обусловленный альдостеронизм.
Термины "альдостеронизм" и "гиперальдостеронизм" используются как синонимы. В настоящем разделе для каждого из этих патологических состояний применяются наиболее употребительные термины.

2. Как часто встречаются эти нарушения?
Наиболее частым проявлением гиперальдостеронизма является гипертензия. Установлено, что первичный альдостеронизм лежит в основе гипертензии у 0,05-2,0% людей с этим синдромом.

3. Каковы наиболее типичные клинические проявления первичного альдосте-ронизма?
Альдостерон действует на дистальные извитые канальцы, стимулируя реабсорбцию ионов натрия (Na+), а также секрецию калия (К+) и ионов водорода (Н+) и обусловливает непосредственную секрецию К+ в кортикальных и медуллярных собирательных протоках. Эти эффекты приводят к гипертензии, гипокалиемии, гипомагниемии и метаболическому алкалозу. Спонтанная гипокалиемия (< 3,5 мЭкв/л) при первичном альдостеро-низме встречается в 80% случаев; у остальных больных гипокалиемия развивается в течение 3-5 дней после начала свободного приема натрия (150 мЭкв/сутки). Бблыпая часть симптомов, отмечаемых у пациентов, связана с гипокалиемией: слабость, мышечные подергивания, парестезии, головные боли, сердцебиения, полиурия и полидипсия. Интолерантность к глюкозе, обусловленная инсулинопенией, развивается приблизительно у 25% больных. Эти нарушения чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, и обычно наступают на третьем-пятом десятилетии жизни.

Рис. 4.1 Первичный гиперапьдостеронизм

4. У кого и в каком возрасте чаще встречается альдостеронизм?
Эта группа заболеваний чаще встречается у женщин, чем мужчин, в возрасте 30-50 лет.

5. Какие формы первичного альдостеронизма встречаются чаще всего?
Из пяти состояний, перечисленных в ответе 1, чаще встречаются альдостерон-про-дуцирующие аденомы (АПА), которые, по данным всех исследователей, составляют до 65% случаев. Эти опухоли очень малы по размерам (< 2 см), чаще развиваются в левом надпочечнике, включают клетки клубочковой и сетчатой зон и гибридные клетки с признаками обоих слоев. Аденомы вырабатывают бблыпие количества аль-достерона, чем это происходит при других формах альдостеронизма; соответственно, степень гипертензии и выраженность биохимических отклонений отличаются также большей тяжестью. АПА вырабатывают также избыточные количества 18-гидрокси-кортикостерона (18-ГКС), непосредственного предшественника альдостерона, который образуется путем гидроксилирования кортикостерона, что облегчает биохимическую диагностику. В отличие от других форм первичного альдостеронизма, функциональные изменения при АПА отличаются только частичной автономностью, и продукция альдостерона в ответ на стимуляцию АКТГ сохраняется. Следовательно, синтез альдостерона происходит параллельно нормальным циркадианным ритмам секреции АКТГ, с наивысшей концентрацией по утрам и снижением к вечеру. АПА известны в литературе также под названием синдрома Конна.

6. Какова вторая по частоте причина первичного альдостеронизма?
Идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА), известный также под названием двусторонней гиперплазии клубочков надпочечников, составляет приблизительно 30% случаев первичного альдостеронизма. Эта патология проявляется в виде двусторонней гиперплазии (диффузной и очаговой) слоя клубочковой зоны обоих надпочечников. Так как обе железы подвергаются гиперстимуляции, причиной этого считают циркуляцию субстанций, стимулирующих секрецию. В числе предполагаемых соединений - гликопротеиновый альдостерон-стимулирующий фактор. Иной, более вероятной причиной, является повышенная чувствительность клубочковой зоны пораженных надпочечников к физиологическим концентрациям ангиотензина II. При ИГА количество альдостерона меньше, чем при альдостерон-продуцирующей аденоме; поэтому в первом случае гипертензия, гипокалиемия, гипомагнезиемия и метаболический алкалоз выражены слабее. Содержание альдостерона в сыворотке повышается при вертикальном положении тела, что, возможно, обусловлено повышением чувствительности к ангиотензину II.

7. Как часто развивается первичный альдостеронизм при злокачественных опухолях надпочечников?
В литературе описано менее 20 случаев. Опухоли имеют очень крупные размеры (> 6 см) и ко времени установления диагноза обычно метастазируют.

8. Что такое первичная гиперплазия надпочечников?
Это сравнительно редкое, клиническое состояние (возможно, в будущем его будут обнаруживать чаще), при котором развивается гиперплазия клубочковой зоны одного из надпочечников, причем гистопатологические изменения сходны с-односторон-ним ИГА. Однако биохимически такие состояния больше напоминают АПА и требуют хирургической резекции.

9. Что представляет собой альдостеронизм, поддающийся коррекции глкжо-кортикоидами?
При этом редко встречающемся варианте альдостеронизма продукция минералокор-тикоидов стимулируется только АКТГ. В литературе описано менее 100 случаев. Это заболевание наследуется аутосомно-доминантно и является результатом наследуемых мутаций, вызывающих слияния генов, в которых закодирована продукция сте-роидной 11-р гидроксилазы и синтетазы альдостерона. Нормальная секреция АКТГ сопровождается гиперпродукцией не только альдостерона, но также 18-гидроксикор-тизола и 18-оксокортизола. Эти продукты оксигенации кортизола С-18 являются биохимическими маркерами, которые облегчают идентификацию описанного вида альдостеронизма. Избыточная выработка альдостерона может быть подавлена введением глюкокортикоидов, которые снижают секрецию АКТГ.

10. Как обследуются больные с подозрением на первичный альдостеронизм?
Диагностика первичного альдостеронизма основывается на выявлении чрезмерно высокого содержания альдостерона в плазме крови (АП) при одновременном снижении активности ренина плазмы (АРП). К сожалению, пока отсутствует одновременно специфичный и чувствительный скрининговый тест.
Одним из условий обследования больных с гипертензией и гипокалиемией является отмена диуретиков, (3-блокаторов и ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента, по меньшей мере, на 2 недели. Для контроля гипертензии может быть использован празосин. Больному разрешают употребление, как минимум, 150 мЭкв натрия в сутки, а также назначают препараты калия для поддержания его концентрации в сыворотке > 3,5 мЭкв/л. Затем производится забор крови у больного, принявшего вертикальное положение, для исследования АП и АРП. Кроме того, собирают суточную мочу для определения в ней содержания альдостерона. Если соотношение АП (в нг/дл) и АРП (в нг/мл/час) больше 20, то вероятность первичного альдостеронизма является высокой. Поскольку у 12% больных соотношение АП/АРП меньше 20, то дополнительно проводится определение альдостерона мочи. Экскреция альдостерона 18-моноглюконида с мочой, превышающая 20 мкг/сутки, также свидетельствует в пользу первичного альдостеронизма.

11. Что является окончательным подтверждением диагноза первичного альдостеронизма?
Для подтверждения диагноза первичного альдостеронизма могут быть использованы несколько диагностических схем. Следующий ход исследований способствует не только подтверждению диагноза, но и помогает в идентификации специфических расстройств.
Больного инструктируют, учто он должен употреблять не менее 150 мЭкв натрия в сутки в течение недели до проведения теста. Вводятся препараты калия в количестве, достаточном для поддержания уровня калия выше 3,5 мЭкв/л. Больного госпитализируют вечером и оставляют в горизонтальном положении на протяжении ночи. В 8 часов утра, когда больной еще лежит, у него исследуют содержание АП, АРП и 18-гидроксикортикостерона. Затем больной принимает вертикальное положение, и через 4 часа у него опять определяют содержание АП и АРП.
У здоровых лиц и лиц с идиопатической гипертензией диета с высоким содержанием натрия снижает уровень АП, в то время как вертикальное положение в течение 4 часов стимулирует выделение АРП. У больных с первичным альдостеронизмом избыток натрия не уменьшает выработку альдостерона; содержание АП при горизонтальном положении больного в 8 часов утра превышает 15 нг/дл. Поскольку избыток альдостерона вызывает расширение сосудов, то АРП оказывается недоступной для определения (< 1 нг/мл/час) и остается таковой даже после 4-часового вертикального положения больного. Отсутствие снижения уровня АП при одновременно не увеличившейся АРП подтверждает диагноз первичного альдостеронизма.
В некоторых медицинских центрах при оценке ингибиции секреции альдостерона в большей мере полагаются не на высокосолевую диету, а на нагрузку физиологическим раствором. В ходе этого теста в течение 4 часов вводят внутривенно 2 л физиологического раствора. АРП, уровень АП и 18-гидроксикортикостерона определяют в начале исследования, и АРП и АП - в завершение теста. Как и в предыдущем тесте, у больных первичным альдостеронизмом отмечается не поддающаяся определению АРП, в то время как содержание АП превышает 15 нг/дл как до нагрузки физиологическим раствором, так и после нее.
Упомянутые результаты тестирования также способствуют дифференцированию АПА от ИГА. АПА продуцируют большее количество альдостерона и стимулируются АКТГ. В связи с этим при АПА уровень АП в 8 часов утра повышен и снижается в течение последующих 4 часов в результате снижения нормальной продукции АКТГ. С другой стороны, у больных ИГА содержание АП в 8 часов утра снижено, а затем возрастает после перехода в вертикальную позицию. Наконец, АПА продуцируют большое количество 18-гидроксикортикостерона; уровень > 100 мкг/дл отмечается при АПА и первичной гиперплазии надпочечников.

12. Важно ли дифференцировать АПА от ИГА?
Да. АПА требует хирургической резекции пораженного надпочечника, в то время как ИГА обычно лечится медикаментами.

13. Помогают ли компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) в дифференциальной диагностике?
В определенной степени оба метода, уточняющие локализацию патологического процесса, могут способствовать выявлению причины первичного альдостеронизма. Карцинома надпочечников, которая в редких случаях является причиной избытка альдостерона, легко идентифицируется с помощью обоих методов. Крупные АПА обнаруживают с помощью КТ, которая обладает высокой разрешающей способностью, и в некоторых учреждениях позволяет выявить даже аденомы размерами 7 мм в поперечнике. МРТ, так же как и КТ, позволяет выявлять АПА, но этот метод является более дорогостоящим и требует более длительного сканирования. Диагностическая точность МРТ и КТ в предоперационной локализации АПА составляет приблизительно 70%. Ни один из этих методов не позволяет дифференцировать ИГА от небольших АПА.

14. Существуют ли другие локализирующие тесты, если АПА не выявляются с помощью КТ и МРТ, а биохимические характеристики указывают на наличие аденомы?
Да. Наименее ипвазивным является радионуклидный тест с NP-59 (6 Р-1311-йодо-метил-19-норхолестерол). По этой методике больному в течение 7 дней вводят дек-саметазон в дозах, превышающих физиологические, чтобы подавить активность коры надпочечников. NP-59, который внедряется в молекулы стероидов в коре надпочечников, назначается больному начиная с четвертого дня исследования. Больного помещают в у-камеру. Если имеется АПА, то NP-59 концентрируется в пределах опухоли, что становится очевидным при сканировании. ИГА не -визуализируется. Достоверность методики составляет приблизительно 70%.
Более точным, но небезопасным пространственным методом для дифференциации нормальной надпочечниковой железы от железы с аденомой является исследование венозной системы надпочечников. По этой методике в левую и правую надпочечни-ковые вены и нижнюю полую вену вводят катетеры. Производят исследование АП в крови из упомянутых сосудов, одновременно определяют содержание кортизола. АПА продуцируют альдостерон в больших количествах; нормальная концентрация АП составляет 100-400 нг/дл, в то время как при АПА этот показатель может достигать 1000-10000 нг/дл. Соотношение уровня АП, продуцированного патологически измененной железой, и АП на непораженной стороне всегда превышает 10 : 1. Уровень кортизола определяют, чтобы убедиться в правильности катетеризации над-почечниковых вен. При дренировании надпочечниковых вен возникает ряд затруднений. Взятие материала для исследования альдостерона и кортизола из левого надпочечника осуществляют сравнительно просто, поскольку венозный отток происходит прямо в левую почечную вену. Однако венозная кровь из правого надпочечника поступает прямо в нижнюю полую вену. Катетеризация правой надпочечниковой вены затруднена из-за малого числа ангиографических маркеров. Контрастный материал, используемый для уточнения локализации правого надпочечника, может вызвать кортикомедуллярное кровотечение в ходе исследования (с частотой 10%). Тем не менее, этот метод достигает 90%-ной точности для уточнения локализации АПА.

15. Какова тактика при АПА?
Пациента подвергают скрининговым тестам, описанным в ответе 9. Диагноз первичного альдостеронизма подтверждают методом солевой нагрузки, описанным в ответе 10. Уровни альдостерона повышены, но снижаются в ходе лечения. Содержание 18-гидроксикортикостероиа превышает 100 мкг/дл. Все описанные изменения указывают на возможность АПА. В случае удачи односторонняя аденома выявляется с помощью КТ. Если АПА не определяется при КТ или в случае, когда врач предполагает наличие сопутствующей нефункционирующей аденомы, применяют радионуклидный метод с NP-59 или производят катетеризацию надпочечниковых вен с привлечением опытных специалистов по ангиографии. После уточнения локализации АПА через задний доступ выполняют одностороннюю адреналэктомию. Через один год после операции нормотензия отмечается у 70% больных. На пятом году после проведения операции нормотензия сохраняется только у 53% пациентов. Содержание калия при этом всегда сохраняется в пределах нормы.

16. Какова тактика при ИГА?
Больного подвергают скрининговым и уточняющим тестам, как описано в ответах 9 и 10. Концентрации альдостерона повышены, но увеличиваются еще больше после 4-часового промежутка. Содержание 18-гидроксикортикостерона менее 100 мкг/дл. При КТ не выявляется увеличение одного из надпочечников. Аденома не обнаруживается и при сканировании с NP-59. Катетеризация надпочечниковых вен не дает результатов. После постановки диагноза ИГА скрупулезно рассматривается вопрос о целесообразности хирургического вмешательства.
Фармакологическая терапия весьма эффективна. Препаратом выбора является спи-ронолактон (50-200 мг 2 раза в день), альтернативный ингибитор альдостерона. Ги-покалиемия корригируется с трудом, в то время как гипертензия снижается через 4-8 недель. К сожалению, спиронолактон одновременно подавляет синтез тестостерона и периферическое влияние андрогенов, приводя к уменьшению либидо, импотенции и гинекомастии у мужчин. Если больной не переносит спиронолактон, то назначается амилорид (5-15 мг два раза в день), который уже после нескольких дней применения корригирует гипокалиемию. Одновременно необходимо назначить гипо-тензивное средство для снижения артериального давления. Описано также успешное применение блокаторов кальциевых каналов (кальций участвует в финальных стадиях продукции альдостерона) и ингибиторов ангиотензин-конвертирующих ферментов (как оказалось, ИГА чувствительна к низким концентрациям ангиотензина II).

17. Какова тактика при первичной гиперплазии надпочечников?
При обследовании эти редко встречающиеся случаи выглядят как АПА. Скринин-говые и уточняющие тесты, описанные в ответах 9 и 10, также указывают на АПА. Содержание 18-гидроксикортикостерона превышает 100 мкг/дл. Локализующие тесты соответствуют АПА, и больные обычно подвергаются хирургическому иссечению узловатой гиперпластической железы. Диагноз ставят ретроспективно, но хирургического лечения обычно бывает достаточно.

18. Какова тактика при глюкокортикоид-корригируемом альдостеронизме?
Это расстройство обсуждается в ответе 8. Эффективной бывает терапия низкими дозами дексаметазона (0,75 мг/сутки) или любыми препаратами, используемыми в лечении ИГА (ответ 15).