1. Что такое гиперкальциемия? Каким образом связывание белка оказывает влияние на уровень кальция?
Гиперкальциемия - это метаболическое состояние, при котором общая концентрация кальция в сыворотке выше пределов нормы (8,5-10,5 мг/дл, или 2,25-2,75 ммоль/л) при нормальном уровне белков сыворотки крови 50% кальция находится в свободном (ионизированном) состоянии, 40% связано с белком и 10% комплексируется с фосфатом, цитратом, бикарбонатом и лактатом Только подъемы содержания свободного (ионизированного) кальция связаны с появлением патоло! ическнх симптомов и признаков. Около 80% кальция связано с альбумином и 20% - с глобулинами Уменьшение или увеличение содержания сывороточного альбумина на 1 г/дл от исходного значения 4 r/дл уменьшает или увеличивает уровень сывороточного кальция на 0,8 мг/дл. Увеличение или уменьшение содержания глобулинов в сыворотке на 1 г/дл увеличивает или уменьшает уровень сывороточного кальция на 0,16 мг/дл. Такие изменения уровня белков не оказывают влияния на содержание свободного кальция и не вызывают симптомов, связанных с изменениями концентрации кальция.

2. Как часто наблюдаются гиперкальциемия и ее основные сопутствующие состояния?
Гиперкальциемия поражает 0,5-1% общей популяции. Частота случаев может увеличиваться до 3% среди женщин в климактерическом периоде. Первичный гиперпара-тиреоз вызывает до 70% "амбулаторной" и до 20% "стационарной" формы гипер-кальциемии. Гиперкальциемия, связанная с раком, вызывает до 50% "стационарной" гиперкальциемии, и у 10% больных со злокачественным развитием болезни развивается гиперкальциемия. Гиперпаратиреоз вместе с раком вызывает до 90% всех форм гиперкальциемии. Примерно у 5-10% больных гиперпаратиреозом развивается почечнокаменная болезнь. Для гиперпаратиреоза характерны кальциево-фосфатные камни.

3. Как классифицируются легкая, умеренная и тяжелая формы гиперкальциемии?
Прежде всего примите во внимание общее состояние больного и наличие симптомов гиперкальциемии. Например, у больного с почечной недостаточностью и уровнем фосфора в сыворотке 8,5 мг/дл может наблюдаться метастатическое обызвествление с уровнем кальция в сыворотке 10,5 мг/дл. Затем сделайте поправку содержания кальция в сыворотке на концентрацию альбумина.
Са _{с поправкой} = Са _{изморенный} + [4.0 - альбумин] х 0,8. Имея это в виду, уровень сывороточного кальция в пределах между 1,5 и 3 мг/дл выше верхней границы нормы определяет состояние умеренной гиперкальциемии. Незначительная гиперкальциемия встречается при значениях ниже этого диапазона, а тяжелая - выше него. Таким образом, если верхняя граница нормы для кальция составляет 10,5 мг/дл, то содержание кальция в сыворотке от 12,0 до 13,5 мг/дл определяет состояние умеренной гиперкальциемии. Содержание сывороточного кальция < 12,0 мг/дл (3,0 ммоль/л) соответствует легкой, а > 13,5 мг/дл (3,38 ммоль/л) - тяжелой гиперкальциемии.

4. Каковы симптомы и признаки гиперкальциемии?
При легкой форме гиперкальциемии (< 12 мг/дл) обычно нет никаких симптомов. Умеренная или тяжелая формы гиперкальциемии и быстро развивающаяся легкая форма гиперкальциемии чаще имеют те или иные симптомы и признаки. Обычные симптомы и признаки проявляются со стороны центральной нервной системы (сонливость, ступор, кома, изменения психического статуса, психоз); желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, запор, язвенная болезнь желудка с повышенной кислотностью); почек (полиурия, почечнокаменная болезнь); костно-мышечной системы (артралгии, оссалгии, миалгии, слабость) и сосудистой системы (гипертензия). Классическим изменением ЭКГ, связанным с гиперкальциемией, является короткий интервал Q-T. Иногда тяжелая гиперкальциемия вызывает аритмии, депрессию сегмента ST, прекращение активности синусового узла и нарушения атриовентикуляр-ной проводимости.

5. Каковы источники сывороточного кальция?
Кости содержат 99% кальция, входящего в их состав. Из оставшегося 1% наибольшая часть находится внутриклеточно; небольшое количество - внеклеточно. Общее количество кальция в костях составляет примерно 1 кг у молодых людей и 0,5 кг у пожилых. Один процент кальция скелетных костей свободно обменивается с внеклеточной жидкостью. Нормальное содержание кальция в сыворотке поддерживается благодаря интегрированной регуляции абсорбции, резорбции и реабсорбции кальция. Эти процессы происходят соответственно в кишечнике, костях и почках. В кишечнике поглощается около 30% пищевого кальция; величина абсорбции варьирует от 15 до 70% в зависимости от количества кальция в пище и возраста. Почки реаб-сорбируют 98% профильтрованного кальция. Потребление пищевого кальция в день составляет 1000 мг. Из этого количества пищеварительный канал абсорбирует 300 мг, выделяет 700 мг и секретирует 100 мг. Чистая кишечная экскреция составляет 800 мг в день. Для нормального баланса кальция обмен между костной тканью и сывороткой составляет 500 мг в день, и почки выделяют 200 мг в день.

Рис. 2.5 Нормальный обмен кальция

6. Каковы основные анатомические и физиологические факторы, определяющие уровни сывороточного кальция?
Костная ткань, пищеварительный канал, почки, печень, кожа, паращитовидные и щитовидная железы являются главными органами, влияющими на уровень сывороточного кальция. Они контролируют содержание кальция в сыворотке, регулируя сывороточные уровни паратиреоидного гормона (ПТГ), 1,25-дигидроксивитамина D (1,25-D), кальци-тонина, фосфора и самого кальция. Паращитовидные железы секретируют ПТГ, щитовидная железа - кальцитонин. Диета, кожа, печень и почки регулируют синтез и секрецию 1,25-D. Витамин D2 потребляется с пищей, а витамин Оз синтезируется в коже. В печени 25-гидроксилаза гидроксилирует оба витамина с образованием 25-гидроксивита-мина D2 и Вз (25-OHD). Обе формы витамина (гормона) циркулируют в крови, и их биологическая активность одинакова. В митохондриях проксимальных почечных канальцев 1-а-гидроксилаза превращает 25-OHD в 1,25-D. Все три формы витамина влияют на обмен кальция. Однако только 1,25-D является достаточно сильнодействующим, чтобы оказывать заметное влияние на физиологическом уровне.

Рис. 2.6 Метаболизм витамина D

7. Как гормоны влияют на концентрацию сывороточного кальция?
ПТГ и 1,25-D обеспечивают основной контроль за содержанием кальция в сыворотке. Кальцитонин может играть определенную роль, но его значение в организме человека окончательно не выяснено. ПТГ и кальцитонин влияют на кости и почки, но не оказывают прямого воздействия на кишечник. Основное действие 1,25-D состоит в увеличении кишечной абсорбции кальция. Как ПТГ, так и 1,25-D увеличивают резорбцию кости путем увеличения активности остеокластов. Так как остеокласты не имеют известных рецепторов к любому из гормонов, то ПТГ и 1,25-D стимулируют активность остеокластов опосредованно. ПТГ усиливает активность остеобластов, которые секретируют факторы, стимулирующие резорбцию кости остеокластами. 1,25-D способствует дифференциации остеокластов от промоноцитов до моноцитов, макрофагов, остеокластов. 1,25-D также увеличивает транспорт кальция из костей в кровь. Оба гормона способствуют нормальному костеобразованию путем воздействия на остеобласты, a 1,25-D поддерживает наличие необходимого кальций-фосфатного материала для нормальной минерализации кости. Кальцитонин тормозит резорбцию кости остеокластами, уменьшает реабсорбцию кальция почечными канальцами и может увеличивать активность остеобластов. Ниже описаны и другие влияния и взаимодействия этих гормонов на кости, почки и пищеварительный тракт. В остеобластах и остеокластах были обнаружены рецепторы эстрогенов. Эстрогены ингибируют резорбцию кости, увеличивают рост кости и незначительно снижают уровень кальция в сыворотке.

8. Обрисуйте в общих чертах взаимодействия кальция и фосфора с основными гормонами, регулирующими уровень кальция.

Взаимодействие факторов, регулирующих уровень сывороточного кальция

Вышеприведенная таблица подводит итог основных факторов, регулирующих уровень сывороточного кальция. Стрелки показывают прямое, а знаки (+/-) - непрямое действие факторов в левой колонке на факторы, находящиеся в верхнем ряду. Как правило, прямые воздействия преобладают в виде результирующего эффекта. Абсорбция, резорбция и реабсорбция являются соответствующими результатами функций пищеварительного канала, кости и почек. ПТГ непосредственно стимулирует продукцию 1,25-D почками и косвенно увеличивает почечный синтез 1,25-D, вызывая фосфатурию и гипофосфатемию. ПТГ увеличивает содержание кальция, стимулируя резорбцию кости и реабсорбцию в дистальных почечных канальцах. Повышенный уровень кальция увеличивает секрецию кальцитонина, а повышенная резорбция кости увеличивает уровень сывороточного фосфора. Увеличение содержания 1,25-D усиливает абсорбцию кальция и фосфата (РО4~)- 1,25-D непосредственно ингибирует секрецию ПТГ и почечный синтез 1,25-D. Однако 1,25-D стимулирует абсорбцию, резорбцию и, вероятно, реабсорбцию и кальция, и фосфата. В результате отмечается увеличение концентраций сывороточного кальция и фосфора. Повышенный уровень кальция тормозит синтез ПТГ и 1,25-D и стимулирует секрецию кальцитонина. Повышенный уровень фосфора также ингибирует синтез 1,25-D. Кальци-тонин тормозит резорбцию и реабсорбцию кальция и фосфора. Это приводит к уменьшению уровня сывороточного кальция и фосфора, которое, в свою очередь, увеличивает уровень 1,25-D. Пониженное содержание кальция увеличивает содержание ПТГ. Кальций уменьшает секрецию ПТГ и образование 1,25-D в почках. Кроме того, кальций стимулирует секрецию кальцитонина щитовидной железой. Путем комплексирования с фосфатом кальций уменьшает концентрацию сывороточного фосфора. Фосфор подавляет синтез 1,25-D в почках и комплексируется с кальцием, вызывая уменьшение концентрации сывороточного кальция, что стимулирует секрецию ПТГ и тормозит выделение кальцитонина.

9. Каковы основные причины гиперкальциемии?
Мнемоника VITAMINS TRAP включает большинство причин гиперкальциемии [18]: V = Витамины I = Иммобилизация Т = Тиреотоксикоз А = Болезнь Аддисона М = Молочно-щелочной синдром

I = Воспалительные нарушения
N = Заболевание, связанное с новообразованиями
S = Саркоидоз
Т = Тиазидные диуретики и другие лекарственные средства (литий)
R = Рабдомиолиз
А = СПИД
Р = Болезнь Педжета, парентеральное питание, феохромоцитома, и заболевания паращитовидных желез

10. Каким образом разные причины приводят к увеличению содержания сывороточного кальция?
Истинная гиперкальциемия обусловлена измененной костной резорбцией, реабсорб-цией в почечных канальцах и абсорбцией кальция в кишечнике. Из вышеприведенных обсуждений ясно, что механизмы гиперкальциемии обычно многофакторны. Однако большинство синдромов с гиперкальциемией имеет следующие первичные эффекты.

Рис. 2.7 Метаболизм кальция

Причины и механизмы повышения сывороточного кальция

Повышенная костная резорбция: гиперпаратиреоз, новообразования, тиреотокси* коз, феохромоцитома, избыточное содержание витамина А (> 50 000 ЕД в день) и иммобилизация. Злокачественные опухоли вызывают гиперкальциемию, главным образом, за счет продукции гуморальных или местных веществ, которые увеличивают резорбцию кости остеокластами. В настоящее время считают, что прямой остеолиз, связанный с опухолью, является редкой причиной гиперкальциемии. Иммобилизация может вызвать гиперкальциемию, когда ей сопутствуют гиперпаратиреоз, ма-лигнизация, молодой возраст, болезнь Педжета или почечная недостаточность. Карбонат лития изменяет заданное значение регулируемой величины секреции ПТГ, усиливая ее при более высоких концентрациях кальция.
Повышенная почечная реабсорбция или сниженная экскреция: молочно-щелоч-ной синдром, острый некроз скелетных мышц, тиазидные диуретики, семейная гиперкальциемия с пониженным выделением кальция с мочой. Гиперкальциемия может вызвать полиурию. Возникающее в результате обезвоживание снижает скорость гломерулярной фильтрации (СГФ), и это увеличивает почечную реабсорбцию кальция и бикарбоната. При молочно-щелочном синдроме алкалоз усиливает почечную реабсорбцию кальция, а гиперкальциемия - реабсорбцию бикарбоната. Сопутствующая почечная недостаточность в результате нефрокальциноза уменьшает экскрецию кальция. При остром некрозе скелетных мышц поврежденные мышцы выделяют кальций и миоглобин. Миоглобин вызывает почечную недостаточность, которая затем способствует задержке кальция. Тиазиды уменьшают внутрисосудистый объем. Это приводит к снижению СГФ, увеличивает реабсорбцию кальция в про-ксимальных почечных канальцах и концентрирует плазму. Эти факторы повышают содержание кальция в плазме. Тиазиды также непосредственно увеличивают реабсорбцию кальция дистальными почечными канальцами и могут усиливать действие ПТГ на кость. У больных с семейной гиперкальциемией и пониженным выделением кальция с мочой отмечен генетически детерминированный дефект экскреции кальция почками.
Повышенная кишечная абсорбция: избыточное содержание витамина D, саркоидоз, другие воспалительные заболевания, СПИД и лимфомы увеличивают концентрацию I,25-D. Избыточное потребление витамина D с пищей (обычно > 50 000 ЕД в день) может быть связано с гиперкальциемией. Воспалительные и гранулематозные нарушения включают саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз, кандидоз, эозинофильную гранулему, бериллиоз и силиконовые имплантаты. Некоторые виды лимфом также продуцируют избыточное количество 1,25-D. В целом гиперкальциемия связана с избыточной продукцией 1,25-D и сопутствующим увеличением абсорбции кальция в пищеварительном канале. Однако 1,25-D действует так, что увеличивает резорбцию кости и, вероятно, и почечную реабсорбцию. Молочно-щелочной синдром также связан с повышенной абсорбцией кальция и нефрокальцинозом.
Неизвестные факторы: кишечная опухоль, секретирующая вазоактивный полипеп-тид, болезнь Аддисона, парентеральное питание, теофиллин.

11. Что подразумевается под синдромами множественной эндокринной неоп-лазии (МЭН)?
К МЭН относятся три семейных синдрома, из которых при двух встречается гиперкальциемия, обусловленная гиперпаратиреозом. МЭН-1 или синдром Вермера включает в себя три "Р" (в латинской транскрипции. - Прим. ред.) опухоли гипофиза (pituitary), околощитовидных желез (parathyroid) и поджелудочной железы (pancreas). Гиперкальциемия, связанная с гиперпаратиреозом, обычно является первым проявлением синдрома. МЭН-2 делится на два варианта, каждый из которых включает медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) и феохромоцитому. Для пациентов с МЭН-2а (или синдром Сиппла) характерно наличие МРЩЖ, феохромацитомы и ги-перпаратиреоза. У пациентов с МЭН-26 встречаютсяМРЩЖ, феохромоцитома, множественные нейромы слизистых оболочек и марфаноидный хабитус; обычно у них не развивается гиперпаратиреоз. Опухоли околощитовидных желез при МЭН-синдро-мах чаще бывают двусторонними, гиперпластическими и злокачественными в отличие от спорадического гиперпаратиреоза. Более того, наркоз и оперативное вмешательство на околощитовидных железах могут вызвать гипертонический криз из-за существования ранее не распознанной феохромоцитомы. Таким образом, пациенты с подозрением на МЭН-2 синдром перед оперативным вмешательством по поводу гиперпаратиреоза должны быть обследованы на наличие феохромоцитомы. МРЩЖ может вызывать другие эндокринные синдромы в связи с избыточной секрецией ад-ренокортикотропного гормона (АКТГ), антидиуретического гормона (АДГ), вазоак-тивного интестинального полипептида (ВИП), простагландинов, соматостатина, се-ротонина и прочих гормонов. Обычно при МЭН-26 не встречается гиперкльциемия. Однако при феохромоцитоме встречается увеличение продукции ПТГрП (ПТГ - родственный полипептид), что может вызывать гиперкальциемию. Таким образом, в редких случаях при МЭН-26 может встречаться гиперкальциемия, вызывая подозрение на наличие гиперпаратиреоза. Определение уровней ПТГ и ПТГрП помогает подтвердить или опровергнуть эту маловероятную возможность.

12. Что такое семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (СГГ)? Как она диагностируется?
СГГ, также называемая доброкачественной семейной гиперкальциемией, возникает вследствие аутосомно-доминантной генетической мутации, ведущей к дефекту рецепторов кальция на паратиреоцитах и почечных канальцевых клетках. СГГ характеризуется снижением почечного клиренса кальция, нормальным или повышенным уровнем ПТГ, мягкой относительной гипермагнезиемией, нормальным или пониженным сывороточным фосфором и фракционной экскрецией кальция (ФЭСа) < 1%. При СГГ, как и при мягком первичном гиперпаратиреозе, ПТГ несоответственно уровню кальция высок. В связи с этим СГГ может имитировать первичный гипер-паратиреоз. Однако пациенты с СГГ обычно не имеют симптоматики, не имеют соответствующих осложнений и не требуют терапии. В отдельных случаях новорожденные, гомозиготные по мутации СГГ могут иметь тяжелую симптомную гипер-кальциемию. Клинически важно дифференцировать СГГ с первичным гиперпарати-реозом, так как инвазивные вмешательства при ней, такие, как паратиреоидэктомия, не нужны. Субтотальная паратиреоидэктомия обычно не корректирует гиперкаль-циемию при СГГ. Однадо ^стальная паратиреоидэктомия вызывает гипопаратиреоз и гипокальциемию. Для диагностики СГГ наибольшее значение имеет сочетание семейного анамнеза с доброкачественной гиперкальциемией и ФЭСа < 1%. У пациентов с первичным гиперпаратиреозом ФЭСа > 2%.

13. Какой наиболее вероятный диагноз у данного пациента с гиперкальциемией?
Мужчина 18 лет с неотягощенным анамнезом, физикальное обследование не выявило патологии. Врач направил его к эндокринологу в связи с повышенным сывороточным кальцием (11,3 мг/дл) при скрининговом анализе. Симптоматика отсутствует. При повторном анализе - сывороточный кальций - 11,5 мг/дл. Наследственность отягощена: у матери и брата также выявлена асимптоматическая гиперкальциемия. Изучение анализов из истории болезни за последние два года выявило уровни кальция - 10,5-11,8 мг/дл. Дополнительные лабораторные исследования показали следующие результаты: ПТГ - 70 пг/мл (при норме менее 60); креатинин (Сг) - 1,0 мг/дл; кальций мочи - 5 мг/дл; Сг мочи - 90 мг/дл. ФЭСа подсчитывалась тем же способом, что и фракционная экскреция натрия (ФЭМа), но Na заменялся на Са, как показано ниже. Поскольку кальций связан циркулирующими белками па 40%, и почки фильтруют только 60%, фильтрация кальция подсчитывается 0,6x11,5=6,9 мг/дл.
ФЭСа = [Uca/Pca] / [Ucr/Pcr] = [Uca/Pca] x [Pcr/Ucr]
ФЭСа =[5 мг/дл / 6,9 мг/дл] х [1 мг/дл / 90 мг/дл] х 100% = 0,8%
ФЭСа составила менее 1%, показывая почечную абсорбцию > 99% фильтруемого кальция. При наличии гиперкальциемии, этот показатель явно ненормальный. ФЭСа < 1% свидетельствует о диагнозе СГГ. Этот факт плюс семейный анамнез доброкачественной гиперкальциемии при отсутствии клинических симптомов и признаков гиперкальциемии, либо же ее осложнений свидетельствуют в пользу СГГ. Однако для подтверждения диагноза необходимо провести подсчет ФЭСа у членов семьи. При показателе < 1%, дальнейшее обследование не нужно. Для ФЭСа достаточно утреннего анализа мочи.

14. Как можно отличить гуморальную гиперкальциемию при злокачественных новообразованиях (ГГН) от первичного гиперпаратиреоза?

Гиперкальциемия, первичный гиперпаратиреоз и малигнизация

Основными отличительными особенностями этих состояний являются уровни ин-тактного ПТГ, ПТГрП и 1,25-D (см. таблицу). При первичном гиперпаратиреозе обычно отмечают повышение уровня интактного ПТГ. При гиперкальциемии, связанной с малигнизацией, как правило, наблюдаются низкие значения ПТГ. У больных ГГН и сопутствующей гиперкальциемией в 80% случаев имеется повышение количества ПТГрП и в 20% - низкое содержание как интактного ПТГ, так и ПТГрП. У больных гиперпаратиреозом (ГПТ) отмечаются низкие концентрации ПТГрП. Таким образом, определение содержания двух гормонов помогает различить все три типа нарушений. Иногда их значения перекрываются. Сообщают о ГПТ с содержанием интактного ПТГ от нижнего до верхнего предела нормы. ПТГрП представляет собой протеин со 141 аминокислотой, тогда как ПТГ имеет в своем составе 84 аминокислоты. Гомологичный регион к ПТГ находится, главным образом, в пределах первых 13 N-концевых аминокислот. ПТГрП стимулирует те же самые рецепторы, что и ПТГ, и оказывает такое же биологическое действие. Однако два гормона влияют различно на содержание 1,25-D. ПТГрП стимулирует рецепторы, которые активируют почечную 1-а-гидролазу. Тем не менее, непрерывная секреция ПТГрП злокачественными опухолями может ингибировать регуляцию функции рецепторов. Это подавляет активность 1-а-гидроксилазы и снижает содержание 1,25-D. Непрерывное введение ПТГ вызывает подобное снижение уровня 1,25-D. Секреция ПТГ при гиперпаратиреозе носит интермиттирующий характер. Интермиттирующая секреция помогает избежать снижения регуляции и приводит в результате к увеличению содержания 1,25-D. Кроме того, содержание сывороточного кальция выше при ГГН, чем при гиперпаратиреозе. Более высокие концентрации кальция снижают продукцию 1,25-D. Традиционные признаки первичного гиперпаратиреоза включают легкий почечно-канальцевый ацидоз, гипофосфатемию, гиперхлоремию и повышенное отношение концентраций хлоридов к фосфатам. К сожалению, такие проявления являются неспецифическими и слишком нечувствительными, чтобы прогнозировать течение болезни.

15. Какая медикаментозная терапия рациональна при гиперкальциемии?

Медикаментозное лечение гиперкальциемии

НВ = непрерывное введение; ППТ = площадь поверхности тела; ГД = гемодиализ; ПД = перитоне-альный диализ; НАВГД = непрерывный артериовенозный гемодиализ; ЦВД = центральное венозное давление; ДЗЛК = давление заклинивания в легочных капиллярах; Ro гр. клетки = рентгенограмма грудной клетки; РТ = протромбиновое время; РТТ = парциальное тромбопластиновое время; Сг = креатинин; в/в - внутривенно; п/к - подкожно

Приведенная выше таблица содержит краткие современные методические рекомендации по медикаментозному лечению гиперкальциемии. Большинство больных с тяжелой гиперкальциемией требуют комбинированного лечения с применением многочисленных лекарственных средств. Следует давать как можно реже самую низкую, по возможности, дозу препарата, с помощью которой достигаются и поддерживаются оптимальные концентрации кальция в сыворотке. Все больные с гиперкальциемией обезвожены и требуют регидратации путем введения нормального физиологического раствора в качестве первоначальной (исходной) терапии. Вслед за этим часто назначают фуросемид. Оба вида терапии способствуют увеличению экскреции натрия и кальция с мочой, но нормализуют концентрацию сывороточного кальция менее, чем у 10% пациентов. Фуросемид предотвращает перегрузку объемом жидкости. Лечение диуретиками и солевыми растворами требует тщательного мониторинга за кровью и мочой пациента в связи с проблемами поддержания объема жидкости и состава электролитов. Кальцито-нин, бисфосфонаты, пликамицин и нитрат галлия подавляют резорбцию кости. Кальци-тонин эффективно нормализует содержание сывороточного кальция у 20% больных в пределах 2-4 часов, и его действие длится 2-3 дня. Сочетанное применение глюкокорти-коидов достоверно продлевает весьма незначительный (1-2 мг/дл) гипокальциемический эффект примерно на неделю. Глюкокортикоиды подавляют синтез и действие 1,25-дигид-роксивитамина D. Однократное введение памидроната эффективно в 90% случаев в течение 48 часов, и его действие продолжается 2-8 недель, он является лекарственным средством выбора в случае гуморальной гиперкальциемии малигнизации. Этидронат нормализует уровень кальция у 40% пациентов и требует повторных введений. Пликамицин эффективен в 60% случаев, действует в пределах 24 часов, и его действие продолжается вплоть до недели. Повторные вливания оказывают токсическое действие на костный мозг и печень, что ограничивает длительное применение препарата. Нитрат галлия эффективен в 75% случаев, требует многократных 24-часовых вливаний и является нефро-токсичным. Прием фосфатов внутрь является вспомогательным видом терапии у больных с содержанием фосфора в сыворотке менее 3,5 мг/дл. Гиперкальциемический криз вызывает тяжелые сердечные аритмии и нарушение функции нервной системы. При экстремальных обстоятельствах ЭДТА натрия или внутривенное введение фосфата немедленно снижают уровень кальция путем образования хелатных соединений и комплекси-рования. Оба препарата, однако, опасны. ЭДТА может вызвать тяжелую острую почечную недостаточность. Внутривенное введение фосфатов способствует развитию метастатической кальцификации, острой почечной недостаточности, сердечной аритмии и смерти от остановки сердца. Диализ при низком содержании кальция в диализате или без него может вызвать немедленное снижение концентрации кальция в крови до того, как другие препараты начнут действовать. Особенно благоприятно он действует у больных с почечной недостаточностью и гиперкалыдиемией, удаляя комплексированный кальций с ЭДТА. Диализ - это неотложное лечение, но, вероятно, его следует использовать перед внутривенным введением ЭДТА или фосфата. Мобилизация уменьшает резорбцию кости. Ограничение введения кальциевых добавок внутривенно или внутрь уменьшает поступление кальция.

16. Суммируйте механизмы действия препаратов для лечения гиперкальциемии.

Механизм действия препаратов для лечения гиперкальциемии

ФАО=факторы, активирующие остеокласты
Примечание: для достижения длительного гипокальциемического эффекта, лекарственная терапия должна противодействовать одной из трех главных причин гиперкальциемии: костной резорбции, почечной реабсорбции, всасыванию в кишечнике. Любая гиперкальциемия является результатом одной из этих трех причин. Таким образом, при выборе препарата стоит руководствоваться этиологией. Как было замечено, большинство антигиперкальциемических препаратов воздействуют на костную резорбцию.

17. Каковы механизм действия и соответствующая доза при терапии бисфос-фонатами?
Бисфосфонаты связывают кристаллы гидроксиапатита, делая их токсичными и менее доступными для остеокластов. Современные препараты бисфосфонатов - этидронат и памидронат - при лечении гиперкальциемии плохо всасываются и эффективны только при внутривенном введении. Памидронат является самым эффективным антирезорбтивным лекарственным препаратом из тех, что имеются в распоряжении. Обычная внутривенная доза памидроната - 30, 60 или 90 мг при легкой, умеренной и тяжелой гиперкальциемии соответственно. Так Kafc бисфосфонаты выводятся через почки, то для больных со значительной почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин) следует вводить половину рекомендованной дозы в течение 24 часов. Побочные эффекты памидроната наблюдаются редко, но возможна легкая преходящая лихорадка.

17. 65-летняя женщина, принимающая тиазидные диуретики, поступает со спутанным сознанием, тошнотой и рвотой. Лабораторные анализы обнаруживают концентрации кальция 18 мг/дл и креатинина 4,5 мг/дл. Диурез был критическим. Как следует вначале лечить ее по поводу гиперкальциемии?
У большинства больных с гиперкальциемией этой степени тяжести имеется злокачественная опухоль. Они часто истощены и жалуются на нарушение сердечно-сосудистой функции. Такие больные, как правило, обезвожены. Госпитализируйте пациентку в отделение интенсивной терапии. Назначьте ЭКГ и рентгенографию грудной клетки. Повторите стандартные лабораторные анализы по определению содержания Na+, K+, С1-, СО-₂, азота мочевины, Сг, Са²⁺, РО₄, Mg²⁺, альбумина. Поставьте систему для центрального внутривенного введения и определения объема жидкости (центрального венозного давления или давления в капиллярах легочного пула). Введите физиологический раствор 500-1000 мл/час в зависимости от состояния объема жидкости. Введите кальцитонин лосося 1 ME внутрикожно и осмотрите место введения через 15-20 минут. Если нет волдыря или значительной эритемы, то введите 8 МЕ/кг кальцитонина лосося в/м (эффективен в течение 2-4 часов). Повторяйте внутримышечное введение кальцитонина каждые б часов. Начните введение 60 мг памидроната и продолжайте на протяжении 24 часов (максимальная доза снижается при почечной недостаточности). Как только объем жидкости восполнен, вводите в/в 20-100 мг фу-росемида каждые 2-4 часа, чтобы поддерживать диурез на уровне 4-5 л в день. Если диурез недостаточный, то введите 200 мг фуросемида в/в в течение 30 минут и начните непрерывное вливание 40 мг/час. Восполните диурез внутривенным введением нормального физиологического раствора или чередуйте с полунормальным физиологическим раствором в зависимости от состояния объема жидкости и уровня электролитов. Каждые 6 часов необходимо получать данные SMA-11 (Na+, K+, С1-, СО-₂, азот мочевины, Сг, глюкоза, Са²⁺, РО-₄ Mg²+, альбумин) и один раз в день выборочный образец мочи для анализа на Na+, K+, С1~, чтобы определить их потери. Восполните потери калия и магния по мере необходимости. Если гиперкальциемия усиливается, нарушается функция ЦНС или уменьшается диурез, то проконсультируйтесь с нефрологом относительно диализа. Рассмотрите возможность применения пликами-цина, если вышеприведенные меры оказываются неэффективными. Затем подумайте и об использовании в лечении нитрата галлия. Сделайте неконтрастную компьютер-ную томографическую скапограмму головы. Если это возможно, из-за токсичности для почек избегайте внутривенного йодированного контраста. Оставьте в качестве резерва внутривенное введение ЭДТА и фосфата в случае угрожающих жизни аритмий, вызванных гиперкальциемией. Прекратите прием тиазидных диуретиков.