1. Что такое остеомаляция и рахит?
Остеомаляция и рахит - это термины, которые описывают клинические, гистологические и рентгенологические аномалии костной ткани, связанные более чем с 50 различными заболеваниями и состояниями. Остеомаляция - это нарушение зрелой костной ткани, при которой минерализация вновь образованного остеоида (костный белковый матрикс) является недостаточной или запоздалой. Рахит - это заболевание детей, при котором недостаточная минерализация происходит как в костях, так и в хряще эпифизарных пластинок. Таким образом, рахит связан с замедлением роста и целым рядом деформаций скелета, как правило, не наблюдаемых при остеомаляции. Остеомаляция - это преобладающее гистологическое поражение в рахитических костях. Хотя рахит и остеомаляция вначале были описаны отдельно, и их рассматривали как самостоятельные клинические заболевания, в настоящее время ясно, что те же самые патологические процессы могут привести в результате к тому или иному нарушению, в зависимости от того, поражается растущий или нерастущий скелет.

2. Почему важно знать об этих заболеваниях костей?
В Соединенных Штатах Америки в начале XX века рахит, вызванный недостаточностью витамина D, был распространен в городских районах. В 1920-х годах после оценки по достоинству антирахитических свойств солнечного света и рыбьего жира (содержит витамин D), это заболевание костной системы было фактически искоренено. С разработкой эффективных методов лечения ранее смертельных заболеваний (хроническая почечная недостаточность) и более совершенным пониманием как минерального обмена, так и обмена витамина D, были выявлены многие дополнительные синдромы с остеомаляцией или рахитом в качестве клинических признаков. Кроме того, у значительного числа взрослых женщин с остеопорозом остеомаляция может оказаться непредвиденным компонентом заболевания костной системы.

3. Перечислите причины остеомаляции и рахита.
Первичным нарушением, наблюдающимся при остеомаляции и рахите, является недостаточная минерализация основного вещества кости. Основным минералом костей является гидроксиоапатит (Са^РО^еСОН^). Таким образом, любое заболевание, которое ограничивает поступление кальция или фосфора, может закончиться остеомаляцией или рахитом. Причины остеомаляции и рахита подразделяют на три категории: (1) связаны с нарушениями метаболизма витамина D или нарушениями его действия; (2) связаны с нарушениями обмена фосфора и (3) небольшая группа расстройств с нормальным обменом витамина D и нормальным минеральным обменом.

4. Какие патологические процессы препятствуют метаболизму витамина D?
Патологические процессы, связанные с нарушением метаболизма витамина D или нарушением его действия (см. таблицу), лучше всего понятны, если знать нормальный метаболизм витамина D (рис. 2.3).
Так как витамин D вырабатывается в коже, за исключением случаев, когда воздействие солнечного света или потребление молочных продуктов и молока с добавкой витамина D ограничено, недостаточность витамина D, связанная с питанием, в Со-

Рис. 2.3 Метаболизм витамина D

единенных Штатах обнаруживается редко. Пожилые люди особенно подвержены риску недостаточности витамина D вследствие: (1) связанного с возрастом уменьшения синтеза витамина D в коже; (2) нарушенного гидроксилирования витамина D в печени и почках и (3) сниженной кишечной реактивности на 1,25-дигидрокси-витамии D.
Повышенному риску развития недостаточности витамина D подвержены люди с нарушением всасывания в связи с заболеваниями тонкой кишки, гепатобилиарной системы и поджелудочной железы. Глютеновая болезнь, или глютеновая энтеропатия, региональный энтерит, хирургическое вмешательство, связанное с шунтированием тонкой кишки, частичная резекция желудка, хронические заболевания печени, первичный билиарный цирроз печени и недостаточность поджелудочной железы - все они связаны с развитием остеомаляции.
Два чрезвычайно редких синдрома также связывают с рахитом. Витамин D-зависи-мый рахит I типа связан с почти полным отсутствием активности почечной 25-гид-роксивитамин D-loc-гидроксилазы. Витамин D-зависимый рахит II типа вызывается повреждением рецепторов витамина D, приводящим в результате к невосприимчивости рецептора к 1,25-дигидроксивитамину D. Противосудорожные препараты (например, фенитоин, фенобарбитал) могут препятствовать действию 1,25-дигидроксивитамипа D в периферических тканях и ускорять печеночный метаболизм этого стероидного гормона.

Состояния, связанные с остеомаляцией и рахитом

* Несмотря на то, что приведен только один механизм остеомаляции и рахита для каждого состояния, другие механизмы могут также способствовать заболеванию костей.

5. Какие состояния, связанные с нарушениями обмена фосфора, приводят к остеомаляции или рахиту?
Вторая категория расстройств, связанных с остеомаляцией и рахитом, представляет собой гетерогенную группу заболеваний, являющихся результатом дефицита фосфора или нарушения преобразования фосфатов в почках. Дефицит фосфатов, связанный с питанием, снижение всасывания фосфатов в кишечнике в результате связывания их принятыми внутрь веществами, такими как гидрат окиси алюминия, или потери фосфатов в почках, обусловленные почечно-канальцевым ацидозом, могут привести к остеомаляции или рахиту.
Гипофосфатемический рахит (витамин D-резистентный рахит) является наиболее распространенной наследуемой формой рахита у человека и передается как доминантный, связанный с Х-хромосомой, признак. Аномальный ген, ответственный за это расстройство, располагается в коротком плече Х-хромосомы. Основным нарушением является потеря фосфатов через почки и сниженный почечный синтез 1,25-дигидрокси-витамина D. Остеомаляция, вызванная опухолью, - это редкий синдром, при котором обычно доброкачественные опухоли (часто мезенхимальной природы) обнаруживают в сочетании с несемейной остемаляцией. Эти опухоли, по-видимому, вырабатывают пока еще неизвестный гуморальный фактор, который является ответственным за потери фосфатов и нарушение продукции 1,25-дигидроксивитамина D в почках. Опухоли, обычно связанные с этим заболеванием, включают саркомы, гемангиомы и гиган-токлеточные опухоли кости и, редко, карциному молочной железы и простаты.

6. Каким образом хроническая почечная недостаточность вызывает остеомаляцию и рахит?
Хроническая почечная недостаточность связана с тремя видами заболеваний костной системы: остеомаляция или рахит, генерализованная фиброзная остеодистрофия (вследствие вторичного гиперпаратиреоза большой давности) и сочетание этих двух заболеваний костной системы (называемое смешанной почечной остеодистрофией). Рахит и остеомаляцию обычно обнаруживают позднее при заболеваниях почек и редко наблюдают прежде, чем больным начнут диализ. Рахит и остеомаляция вызываются интоксикацией алюминием в результате приема алюминий-содержащих ан-тацидных средств, используемых в качестве веществ, связывающих фосфаты, или вследствие использования диализата с примесью алюминия, низких концентраций 1,25-дигидроксивитамина D в крови, и, возможно, хронического метаболического ацидоза, связанного с почечной недостаточностью.

7. Каковы клинические проявления, связанные с остеомаляцией и рахитом?
У взрослых остеомаляция может быть бессимптомной. Симптомами остеомаляции могут быть разлитая боль в костях, слабость проксимальных мышц и иногда даже мышечное истощение. Мышечная слабость часто поражает проксимальные мышцы нижних конечностей и может привести к утиной походке. Боль в костях описывается как тупая и ноющая и обычно локализуется в спине, бедрах, коленях, голенях и в местах переломов. Боль увеличивается при физической активности или при пальпации. Переломы могут происходить даже от небольшой травмы.
У детей с рахитом из-за сниженной кальцификации хряща в ростовых пластинках часто наблюдают дополнительные клинические проявления. Особенно заметными являются расширение метафизов (зона роста между эпифизом и диафизом), замедленный рост и различные деформации скелета. Проявления рахита максимальны там, где рост кости наиболее быстрый. Так как скорость роста скелета изменяется с возрастом, то проявления рахита таким же образом варьируют. Одним из самых ранних признаков рахита у детей раннего возраста (1-й год жизни) является краниотабес (аномальная мягкость черепа). В более старшем возрасте проявлениями рахита могут быть утолщения предплечья у запястья и соединений хряща с ребрами (рахитические "четки"). Возможно формирование гариссоновой борозды, латерального вдавления стенки грудной клетки у места прикрепления диафрагмы. У детей более старшего возраста можно наблюдать искривление большеберцовых и малоберцовых костей. В любом возрасте, если у пораженного рахитом человека отмечается гипокальциемия, могут также наблюдаться парестезии, тетания и эпилептиформные припадки.

8. Опишите биохимические данные, связанные с остеомаляцией и рахитом.
Отклонения лабораторных данных, связанные с остеомаляцией или рахитом, зависят от лежащего в основе дефекта или процесса, вызывающего заболевание костной системы. Например, биохимические аномалии, наблюдаемые при состояниях, связанных с нарушенным метаболизмом витамина D, интерпретируются по ответной реакции организма на гипокальциемшо на основе представлений о путях метаболизма витамина D. Таким образом, у больных с дефицитом витамина D, обусловленного нарушением питания или нарушением всасывания пищи, низкие концентрации витамина D способствуют гипокальциемии, которая служит стимулом для повышенной секреции паратиреоидного гормона (вторичный гиперпаратиреоз). Это гиперпаратирео-идное состояние, в свою очередь, вызывает повышенное выделение фосфатов почками, низкое содержание фосфатов в сыворотке, повышенную активность щелочной фосфатазы и уменьшение выделения кальция с мочой.
В зависимости от нарушения метаболизма витамина D наблюдаются различные метаболические формы болезни. При дефиците витамина D, обусловленного недостаточным питанием, концентрации 25-дигндроксивитамина D низкие. При витамин D-зависимом рахите I типа с недостаточностью почечного фермента 25-дигидрокси-витамин D-la-гидролазы наблюдают нормальную или повышенную концентрацию 25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови и низкие или даже необнаруживаемые сывороточные концентрации 1,25-дигидроксивитамина D. С другой стороны, при витамин D-зависимом рахите II типа, который вызывается мутацией рецептора витамина D, заканчивающейся резистентпостью органов-мишеней к 1,25-дигидроксиви-тамину D, отмечают повышение концентраций как 25-дигидроксивитамина D, так и 1,25-дигидроксивитамина D.
Признаками гипофосфатемии и остеомаляции являются гипофосфатемия натощак и потери фосфатов через почки (определяются по уменьшению соотношения максимальной реабсорбции фосфатов в почечных канальцах и скорости клубочковой фильтрации [СКФ]). Концентрации кальция в сыворотке и паратиреоидного гормона обычно нормальные. Непонятно то, что концентрации 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови являются неадекватно низкими для наблюдаемой степени гипофосфатемии (которая в норме стимулирует l-a-гидроксилирование 25-дигидроксивитамина D в почках).
В третьей группе расстройств, вызывающих остеомаляцию и рахит (с нормальным содержанием витамина D и нормальным обменом фосфора), отмечают некоторые сопутствующие не соответствующие норме биохимические данные. У больных ги-пофосфатемией обычно наблюдают аномально низкую активность щелочной фосфатазы. Концентрации кальция, 25-дигидроксивитамина D, 1,25-дигидроксивитамина D и паратиреоидного гормона в сыворотке больных с этим нарушением находятся в пределах нормы. Примерно половина этих больных страдает гиперфосфатемией вследствие повышенного соотношения максимальной реабсорбции фосфатов и СКФ. Сывороточные концентрации кальция и фосфора при несовершенном образовании костной соединительной ткани нормальные, но активность сывороточной щелочной фосфатазы обычно увеличена.

9. Каковы результаты рентгенографии при остеомаляции и рахите?
Гистологические и биохимические отклонения от нормы, связанные с рахитом и остеомаляцией, обычно обнаруживаются до того, как появятся аномалии на рентгеновских снимках. У больных остеомаляцией на рентгенограммах наблюдают уменьшение плотности костей скелета (генерализованное нарушение остеогенеза). Можно выявить ложные переломы (также называемые зоны Лоозера, или переломы Милкмана) или полные переломы. Ложные переломы представляют собой прямые, поперечные, рентгенопрозрачные полосы, варьирующие от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в длину, обычно перпендикулярные к поверхности костей. Они встречаются чаще всего с обеих сторон и особенно на костях бедер, таза, кистей и стоп.
Аномалии, включая истончение метафизов длинных костей, расширение неминерализованных эпифизарных ростовых пластинок и искривление голеней, наблюдаются у детей, страдающих рахитом. Скелетные деформации у больных рахитом могут длительно сохраняться и у взрослых.
У больных остеомаляцией могут наблюдаться и дополнительные рентгенологические изменения в связи с сопутствующим вторичным гиперпаратиреозом. К числу таких изменений относятся поднадкостничная резорбция фаланг, потеря твердой пластинки зубов, расширение промежутков лонного сращения и крестцово-подвздошных сочленений и наличие "бурых опухолей", или костных опухолей кистоз-ного строения.

Рис. 2.4 Рентгенологическое доказательство остеомаляции

10. Перечислите гистологические признаки остеомаляции.
Существует два диагностических признака остеомаляции, обнаруживаемых при биопсии кости, - наличие широких остеоидных швов и увеличение времени задержки минерализации (время, необходимое для минерализации вновь отложенного мат-рикса). Время задержки минерализации клинически определяется назначением двух коротких курсов тетрациклина, принимаемого внутрь с интервалом в несколько недель. Так как тетрациклины откладываются у линии фронта минерализации, то время задержки можно определить путем измерения расстояния между двумя флюоресцирующими полосами тетрациклина в биоптате кости. В зависимости от причины остеомаляции возможны изменения кости, характерные для гиперпаратиреоза. Из-за разнообразных клинических признаков и симптомов, рентгенологических данных и биохимических аномалий, связанных с остеомаляцией и рахитом, ни один из этих тестов не является патогномоничным для этих заболеваний костной системы. Костная биопсия остается "золотым стандартом" при установлении диагноза рахита и остеомаляции. Костная биопсия должна быть выполнена опытным персоналом.

11. Опишите лечение остеомаляции и рахита.
У больных остеомаляцией и рахитом, вызванными нарушением метаболизма витамина D, терапия состоит в коррекции гипокальциемии и недостатка активных метаболитов витамина D путем назначения солей кальция и препаратов витамина D. В Соединенных Штатах Америки имеются следующие препараты: витамин D2 (эр-гокальциферол), витамин D3 (холекальциферол), 25-дигидроксивитамин D (каль-цифедиол), 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол) и дигидротахистерол. Каждый их этих препаратов имеет различную активность и период полувыведения. Выбор препарата витамина D и дозы определяются лежащим в основе заболеваний патологическим нарушением метаболизма витамина D. Например, у больных с недостаточностью витамина D 5 000-10 000 ME эргокальциферола [вместе с 1 г элементарного (основного) кальция] в день часто оказывается достаточным, чтобы излечить остеомаляцию. И, напротив, при лечении остеомаляции, связанной с витамин D-за-висимым рахитом II типа, при котором существует абсолютная резистентность к действию витамина D, необходимо назначение наиболее активного метаболита витамина D, 1,25-дигидроксивитамина D, в дозах до 60 мкг/день (чрезвычайно высокая доза) вместе с большими дозами кальция. В тяжелых случаях требуются внутривенные вливания больших доз кальция для лечения больных витамин D-зависимым рахитом II типа.
В лечении гипофосфатемичсского рахита как добавки фосфатов, так и кальцитриол весьма эффективны. Удаление опухоли или облучение требуются для лечения остеомаляции, вызванной неопластическим ростом.
При хронической почечной недостаточности с остеомаляцией, вызванной алюминием, последний удаляется из пораженной кости путем обработки хелатным агентом десфероксамипом. Затем назначается кальций вместе с 25-дигидроксивитамином D или 1,25-дигидроксивитамином D. Остеомаляцию, связанную с почечно-канальце-вым ацидозом, лечат витамином D и бикарбонатом для коррекции ацидоза.

12. Какие осложнения возможны при лечении витамином D или метаболитами витамина D?
При использовании высоких доз витамина D или одного из активных метаболитов D очень важно тщательно следить за развитием гиперкальциемии. Незначительная ги-перкальциемия может быть бессимптомной. Тем не менее, больные с тяжелой ги-перкальциемией могут жаловаться на анорексию, тошноту, рвоту, потерю веса, головную боль, запор, полиурию, полидипсию и измененное психическое состояние. В конце концов, могут последовать нарушения функции почек, нефрокальциноз, нефролитиаз и даже смерть. При интоксикации витамином D все кальциевые добавки и препараты витамина D следует немедленно отменить и начать лечение гиперкальциемии.