 |
ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ (ИНФЕКЦИЯ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА)
ВИЧ-инфекция (синдром приобретенного иммунодефицита — СПИД, human
immunodeficiency virus infection — HIV infection, acquired immunodeficiency
syndrome — AIDS, erworbenen immundefektsyndrome — EIDS, syndrome d'immunodeficience
acquise — SIDA) — медленно прогрессирующее инфекционное заболевание, возникающее
вследствие заражения вирусом иммунодефицита человека, поражающего иммунную
систему, в результате чего организм становится высоко восприимчив к оппортунистическим
инфекциям и опухолям, которые в конечном итоге приводят к гибели больного.
Этиология. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству
РНК-содержащих ретровирусов и классифицирован на сегодня в подсемейство
лентивирусов, т. е. вирусов медленных инфекций. ВИЧ генетически и антигенно
неоднороден — описаны ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Зрелый вирион ВИЧ — это сферическая
частица диаметром около 100 им, состоящая из сердцевины и оболочки. Геном
ВИЧ содержит 3 основных структурных гена — gag, кодирующий образование
внутренних белков (р!7/18, 24/26, 55/56); env, кодирующий гликопротеины
оболочки (gp41/36, 120/105, 160/140) и pol, кодирующий ферментные системы,
включая обратную транскриптазу (р31, 51, 66/68). Кроме того, известны регуляторные
гены возбудителя (tat, rev, nef), которые обеспечивают контроль за его
репликацией. ВИЧ не стоек во внешней среде. Он инактивируется при температуре
56°С за 30 мин, при кипячении — через 1 мин, погибает под воздействием
химических агентов, допущенных для проведения дезинфекции. Вирус относительно
устойчив к ионизирующей радиации, ультрафиолетовому облучению и замораживанию
при минус 70°С.
Эпидемиология. Источником инфекции являются инфицированные люди
— больные со всеми клиническими формами и вирусоносители, в крови которых
циркулирует вирус. Он содержится в большой концентрации не только в крови,
но и в первую очередь в сперме, а также в менструальных выделениях и вагинальном
(цервикальном) секрете. Кроме того, ВИЧ обнаруживается в грудном молоке,
слюне, слезной и цереброспинальной жидкости, в биоптатах различных тканей,
поте, моче, бронхиальной жидкости, кале. Наибольшую эпидемиологическую
опасность представляют кровь, сперма и вагинальный секрет, имеющие достаточную
для заражения долю инфекта.
Ведущее значение в передаче ВИЧ имеет контактный механизм передачи
возбудителя. Он включает половой (наиболее частый) и контактно-кровяной
(трансфузионный, парентеральный и при контакте с кровью) пути передачи
вируса. Особенно интенсивная передача ВИЧ наблюдается при гомосексуальных
половых контактах, при этом риск заражения пассивного гомосексуалиста в
3—4 раза больше, чем активного. Большая вероятность заражения половым путем
и при би- и гетеросексуальных контактах с больными (носителями), причем
инфицирование женщин от мужчин происходит несколько чаще, чем мужчин от
женщин. ВИЧ передается также через инфицированную кровь. Это происходит
при переливании крови и некоторых ее препаратов. Вирус может передаваться
при повторном использовании инфицированного медицинского инструментария,
в том числе шприцев и игл. Чаще всего это происходит у наркоманов при внутривенном
введении наркотических препаратов одними и теми же шприцами и иглами.
Другим, менее значимым, является вертикальный механизм передачи возбудителя,
который реализуется в организме беременной женщины, когда плод заражается
в матке (трансплацентарный путь). Необходимо отметить, что риск передачи
ВИЧ детям от сероположительных матерей составляет 15—30% (по некоторым
источникам до 50%), зависит от стадии заболевания и увеличивается при грудном
вскармливании. При этом наиболее часто контактное заражение ребенка происходит
при родах. Также возможно инфицирование через грудное молоко. Выявлены
случаи заражения матерей от инфицированных грудных детей при вскармливании
грудью.
Трансмиссивная передача ВИЧ практически невозможна, так как возбудитель
в организме кровососов не размножается. Бытовая передача вируса при обычном
общении людей не установлена. ВИЧ не передается через воздух, питьевую
воду и пищевые продукты.
Патогенез. Заражение человека ВИЧ происходит при попадании вируссодержащего
материала непосредственно в кровь или на слизистые оболочки. Проникнув
в организм человека, возбудитель способен прямо инфицировать довольно много
разных типов дифференцированных клеток: прежде всего СО4-лимфоциты (хелперы),
а также моноциты/макрофаги, альвеолярные макрофаги легких, клетки Лангерганса,
фолликулярные дендритные клетки лимфатических узлов, клетки олигодендроглии
и астроциты мозга, эпителиальные клетки кишки, клетки шейки матки. Основным
способом попадания ВИЧ внутрь клетки является его связывание со специфическим
рецептором клеточной оболочки (молекулой CD4) с последующей пенетрацией
путем эндоцитоза или через плазматическую мембрану. После проникновения
вирусного генома в цитоплазму информация с вирусной РНК с помощью обратной
транскриптазы переписывается на ДНК. Затем к образовавшейся однонитевой
структуре ДНК с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК,
а линейная промежуточная форма ДНК транспортируется в ядро, где приобретает
кольцевую форму, интегрируется с ДНК клетки, превращаясь в ДНК-провирус.
С момента интеграции начинается стадия латентной инфекции, при этом
транскрипции и трансляции с генов вируса нет. Подобно другим возбудителям
медленных вирусных инфекций ВИЧ может длительное время находиться в организме
человека в состоянии носительства, не вызывая клинических симптомов болезни.
Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции является активация провируса.
При этом активирующими факторами могут выступать различные антигены, цитокины,
клеточные транскрипционные факторы, собственные и гетерологические трансактиваторы
и др. Процессы активации транскрипции и синтез белков-предшественников
иногда принимают взрывообразный характер. Завершающим этапом морфогенеза
ВИЧ является сборка вирусных частиц и выход их из клетки. Инфицированная
клетка, в которой прошел цикл активной репликации вируса, подвергается
прямой деструкции и цитолизу. Этот процесс, называемый еще цито-некрозом,
есть один из основных феноменов цитопатогенного действия ВИЧ. Другими его
компонентами являются образование синцитиев (в синцитий вовлекаются, с
одной стороны, клетки, инфицированные ВИЧ и экспрессирующие на наружной
мембране вирусные белки gp!20 и gp41, и, с другой, — клетки, необязательно
инфицированные ВИЧ, но имеющие на наружной мембране молекулы CD4), патогенные
эффекты отдельных белков вируса (gp!20, секретируемый во внеклеточную среду
в виде растворимых отдельных молекул), хроническая инфекция клеток без
скоропостижного цитолиза (моноциты/макрофаги, клетки Ц НС и эпителиоциты
кишечника).
Причиной уменьшения СВ4-клеток могут быть цитокины, секретируемые инфицированными
ВИЧ макрофагами: фактор некроза опухолей и интерлейкин-1. Их повышенная
секреция запускает механизм запрограммированной гибели клетки — апоптоз.
Активированные СО8-лимфо-циты способны затормозить этот процесс посредством
секреции других цитокинов. Полагают, что данный механизм определяет длительность
бессимптомной фазы. Установлено также, что прогрессия ВИЧ-инфекции и цитолиз
лимфоцитов обусловлены дисгармонией взаимодействия цитокинов, вырабатываемых
субпопуляциями Т-хелперов, за счет повышения продукции цитокинов Т-хелперами
2-го типа (интерлейкин-4, интерлейкин-10) и уменьшения — Т-хелперами 1-го
типа (интерлейкин-2, гамма- интерферон).
ВИЧ по своей природе в первую очередь является иммунотропным, поэтому
иммунная система начинает играть все более активную роль в общем патогенезе
заболевания. Постепенно нарастает процесс физического разрушения Т-хелперов
(главная клетка-мишень для ВИЧ), соответственно возрастает количество CDS-лимфоцитов
(супрессоров), причем уже в ранние периоды от начала инфекционного процесса,
нарушается функциональное состояние Т-лимфоцитов, проявляющееся существенным
снижением их способности реагировать на различные митогены и антигены еще
задолго до очевидного падения Т-хелперов, достоверно уменьшается активность
нормальных киллеров, отмечается не только нарушение морфологии макрофагально-моноцитарных
клеток, а также выраженные изменения их функций.
К настоящему времени установлено, что в основе иммуносупрессии существенную
роль играет не только прямое цитопатическое действие вируса, но и ряд опосредованных
процессов. В начальные сроки течения инфекции идет выработка противовирусных
антител. Какую-то часть вирусного пула такие антитела инактивируют, но
остановить прогрессию инфекционного процесса не способны. Вирус забегает
вперед и бьет иммунную систему еще до того, как она выработает ответ на
предыдущий удар. Поликлональная активация В-лимфоцитов приводит к повышению
общего содержания иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов.
Однако при общем повышении уровня иммуноглобулинов продукция их различных
классов разбалансирована. Циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из
вирусных антигенов и антител к ним, также способствуют распространению
инфекции. В их составе вирусы могут беспрепятственно транспортироваться
в кровь и ткани, сохраняя способность инфицировать чувствительные клетки.
Кроме того, по неизвестным причинам комплемент человека не способен инактивировать
вирус в комплексе «антиген-антитело». Возникают серьезные аутоиммунные
процессы. Так, антитела могут разрушать неинфицированные клетки, на которых
сорбированы вирусные белки; агрегированные gp!20 антитела оказывают усиленное
токсическое действие на неинфицированные Т-хелперы и другие клетки.
К сожалению, как представляется в настоящее время, по совокупности
последствий иммунопатогенез при ВИЧ-инфекции преобладает над возможностями
естественной защиты организма от этого вируса, неотвратимо наступает декомпенсация
и в результате обеспеченного ВИЧ-им-мунодефицита развиваются вторичные
патологические процессы в виде оппортунистических (преимущественно условно-патогенных)
инфекций и злокачественных опухолей.
ВИЧ является не только иммунотропным, но и нейротропным вирусом.
Существуют следующие компоненты патогенеза повреждения мозга при данном
заболевании: нейротоксичность растворимого вирусного белка gp!20; прямое
цитопатогенное действие вируса на инфицированные им клетки нервной системы;
повреждающее действие противовирусных антител и сенсибилизированных лимфоцитов
против ВИЧ-инфицированных клеток мозга и перекрестнореагирующих собственных
мозговых антигенов; поражение мозга оппортунистическими инфекциями и опухолями.
Необходимо отметить, что существенной причиной нарушения функций нервной
системы, особенно на ранних стадиях болезни, является реакция личности
на заражение и заболевание, поскольку сам факт наличия ВИЧ-инфекции у больного
следует рассматривать как выраженный патологический стресс. Слизистые оболочки
и кожа, содержащие клетки Лангерганса, эпителиальные клетки желудочно-кишечного
тракта также вовлекаются в патологический инфекционный процесс. Можно предполагать,
что прямое повреждающее действие ВИЧ существует в отношении тех типов клеток
(и, соответственно, тканей и органов), про которые известно, что вирус
способен их инфицировать, интегрироваться в геном и выходить в репликацию
при подходящих условиях.
Симптомы и течение. В России считается основной и рекомендуется
для практического использования классификация, предложенная академиком
В. И. Покровским в 1989 году:
I. Стадия инкубации.
II. Стадия первичных проявлений: А — острая лихорадочная фаза; Б —
бессимптомная фаза; В — персистирующая генерализованная лимфаденопатия.
III. Стадия вторичных заболеваний:
А — потеря массы тела менее 10%; поверхностные грибковые, вирусные,
бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясывающий лишай;
повторные фарингиты, синуситы;
Б — прогрессирующая потеря массы тела более 10%; необъяснимая диарея
или лихорадка более 1 мес; волосатая лейкоплакия; туберкулез легких; повторные
или стойкие бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные поражения внутренних
органов (без диссеминации) или глубокие поражения кожи и слизистых оболочек;
повторный или диссеминированный опоясывающий лишай; локализованная саркома
Капоши;
В — генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые,
протозойные, паразитарные заболевания; пневмоцистная
пневмония; кандидоз пищевода; внелегочный и атипичный туберкулез; кахексия;
диссеминированная саркома Капоши; поражения ЦНС различной этиологии.
IV. Терминальная стадия.
Установлено, что инкубационный период (от момента инфицирования до
первых клинических проявлений или сероконверсии) продолжается от 2—3 нед
до 1—2 мес, а по некоторым данным и до 3—5 лет.
Стадия первичных проявлений начинается с периода сероконверсии, который
в самом начале может проявляться острой лихорадочной фазой. Необходимо
отметить, что фаза ПА нередко может предшествовать наступлению сероконверсии.
Клинические признаки острой фазы часто имеют неспецифический характер и
определяются выраженной интоксикацией, слабостью, лихорадкой, болью в мышцах
и суставах, катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей,
тонзиллитом, полиаденитом, иногда этим явлениям сопутствует сыпь на коже.
Кроме того, могут регистрироваться преходящие нарушения деятельности центральной
нервной системы — от головных болей до острой обратимой энцефалопатии с
потерей ориентации, памяти и сдвигами в сознании. В сыворотке крови начинают
обнаруживаться специфические антитела к ВИЧ, но не постоянно. Нередко их
выявляют не в начале, а по завершению острой фазы. Продолжительность данного
лихорадочного состояния — от 1—2 нед до мес. При этом необходимо отметить,
что острая фаза развивается не у всех ВИЧ-инфицированных и в виду трудности
ее установления процент таких случаев от общего числа не берется оценить
никто. Некоторые практикующие врачи считают, что манифестация острой сероконверсии
при инфекции ВИЧ является признаком вероятной быстрой прогрессии к тяжелому
клиническому СПИД.
Бессимптомная фаза (ПБ) наступает либо сразу после острой лихорадочной
фазы, либо начинает стадию первичных проявлений. Она характеризуется положительными
серологическими реакциями на ВИЧ-ин-фекцию в иммуноферментном анализе (ИФА)
и иммуноблотинге (ИБ) при отсутствии клинических признаков заболевания.
Длительность сроков инфицирования в этой фазе от 1—3 мес до нескольких
лет, но чаще всего — до 1,5-2 лет.
Фаза бессимптомного вирусоносительства переходит в фазу персистирующей
генерализованной лимфаденопатии (ПГЛ, ИВ), при которой длительность инфекционного
процесса в среднем составляет от 6 мес до 5 лет. Единственным стопроцентным
клиническим проявлением болезни в данном периоде может быть генерализованная
лимфаденопатия. Определение этого синдрома таково — увеличенные лимфатические
узлы не менее 1 см в диаметре в двух или более несоприкасающихся внепаховых
локусах, сохраняющие свой вид по меньшей мере 3 мес в отсутствие какого-либо
текущего заболевания или лечения, которое могло бы вызывать такой эффект.
Помимо генерализованной лимфаденопатии в конце этой фазы могут наблюдаться
увеличение печени, селезенки, астенический синдром.
Стадия вторичных заболеваний характеризуется развитием на фоне
нарушенного иммунитета бактериальных, вирусных, грибковых, протозойных
инфекций и (или) опухолевых процессов. Фазу IIIA (слабовыраженную, ранние
признаки болезни) можно рассматривать как переходную от ПГЛ к СПИД-ассоциированному
комплексу (САК). При этом длительность инфекционного процесса составляет
от 3 до 7 лет. Обнаруживаются более выраженный астенический синдром, снижение
умственной и физической работоспособности, ночная потливость, периодический
подъем температуры до субфебрильных цифр, неустойчивый стул, потеря массы
тела менее 10%. Данная фаза заболевания протекает без выраженных оппортунистических
инфекций и инвазий, а также без развития саркомы Капоши и других злокачественных
опухолей. Могут наблюдаться небольшие изменения (иногда это обострившиеся
прежние болезни, но чаще — новые) на коже в виде грибковых (онихомикоз,
дерматомикоз стоп, кистей, голеней и других участков тела), вирусных (простой
герпес, herpes zoster, остроконечные кандиломы, контагиозный моллюск, вульгарные
бородавки), бактериальных (стафилококковые и стрептококковые фолликулиты,
импетиго, эктима) поражений, себорейного и аллергического дерматитов, псориаза,
папулезной сыпи; а также на слизистых оболочках — афтозные, герпетические,
бактериальные изъязвления, ангулярный хейлит, гингивит, зубной кариес,
зубные абсцессы и др. Кроме того, нередко встречаются рецидивирующие инфекции
верхних дыхательных путей, включая бактериальные синуситы.
Фаза П1Б (умеренно выраженная, «промежуточные» признаки) по
клиническим проявлениям болезни близка понятию САК. При этом имеются какие-либо
общие симптомы или признаки СПИДа без генерализации оппортунистических
инфекций или опухолей, встречающихся на более поздних стадиях заболевания.
Характерны необъяснимая пролонгированная лихорадка перемежающегося или
постоянного типа более 1 мес, необъяснимая хроническая диарея более 1 мес,
потеря более 10% массы тела. Отмечаются более выраженные изменения на коже
и слизистых оболочках микотического (кандидоз полости рта, реже генитальной
и перианальной областей), вирусного (оральная «волосатая» лейкоплакия,
повторный или диссеминированный опоясывающий лишай), бактериального (вегетирующая,
диффузная и шанкриформная формы хронических пиодермитов, целлюлит, пиомиозит,
пиогенная гранулема, фурункул, абсцесс), сосудистого (телеангиэктазии,
геморрагические высыпания, лейкопластический васкулит, гиперальгезивный
псевдо-тромбофлебитический синдром), опухолевого (локализованная форма
саркомы Капоши) генеза. Могут отмечаться бактериальные (в том числе легочный
туберкулез), вирусные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов,
но без диссеминации.
Определяется тенденция к анемии, тромбоцитопении и лейкопении, которая
обусловлена главным образом лимфопенией и лишь в незначительной степени
нейтропенией. Вирус активно размножается и оказывает супрессорное и деструктивное
давление на иммунную систему, нарастают признаки иммунодефицита. Выявляется
снижение количества Т-лим-фоцитов до 1300/мкл, Т-хелперов до 200-300/мкл,
коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры (CD4/CD8) до 0,5, митогенного ответа.
Необходимо отметить, что граница снижения числа Т-хелперов у взрослых при
инфекции ВИЧ, когда рекомендуется начинать интенсивную лекарственную профилактику
оппортунистических инфекций, составляет 20% от общего числа лимфоцитов
или около 200/мкл.
Фаза 1ПВ болезни (выраженная, поздние признаки) соответствует стадии
развернутого СПИДа. Как правило, она развивается при длительности инфекционного
процесса более 5 лет. Нарастающая несостоятельность иммунной системы приводит
к развитию двух основных клинических проявлений СПИДа — оппортунистических
инфекций, вызванных условно-патогенной флорой, и новообразований. Кроме
этого, необходимо помнить, что любые патогенные микроорганизмы вызывают
необычно тяжелые клинические состояния.
Данный период характеризуется развитием следующих осложнений. Основными
среди протозойных инфекций являются пневмония, вызванная Pneumocystis carinii
— PC; токсоплазмоз головного мозга, протекающий в форме энцефалита; криптоспоридиоз,
проявляющийся энтероколитом с диареей боле |
