1. Что такое ретиноиды?
Ретиноиды представляют собой структурные аналоги витамина А (ретинола). Витамин А растворяется в жирах и поступает в организм непосредственно с продуктами питания (например, печенью) или вырабатывается из каротиноидов — окрашенных предшественников витамина, которые в большом количестве содержатся в овощах (морковь). Физиологическое действие витамина А многогранно, но наиболее важные функции включают участие в дифференциации тканей (особенно эпителиальных), процессе роста в целом, осуществлении функции зрения и репродукции. Ретиноиды могут образовываться естественным путем в процессе метаболизма витамина А, но большинство из них получают синтетическим путем. Синтетические ретиноиды образуются изменением либо полюсной концевой группы, либо боковой полиеновой цепочки или циклической группы витамина А. С 1968 г. были синтезированы и опробованы на наличие биологических свойств более 1500 ретиноидов.

2. Каков механизм действия витамина А и ретиноидов на молекулярном уровне?
Действие витамина А на клетки осуществляется по механизму, сходному с кортико-стероидным. Некоторые ученые считают даже, что его можно рассматривать в качестве гормона. Влияние витамина А на клетки происходит через соединение с ретино-лом и связывающими ретцноевую кислоту протеинами, которые были обнаружены в ядре. По-видимому, ткани способны регулировать свою потребность в витамине А и ретиноидах путем изменения концентрации связывающих их протеинов.

3. Какие ретиноиды используются для лечения кожных заболеваний?
Ретиноиды назначают как внутрь, так и местно. Единственным местно применяемым в США ретиноидом является третиноин — естественный метаболит витамина А. Третиноин используется в форме крема (0,025 %, 0,05 % и 0,1 % концентрации), геля (0,01 % и 0,025 % концентрации), а также в жидком (0,05 % концентрация) и твердом виде и продается под названием "Retin-A". Для приема внутрь в США имеются 2 синтетических ретиноида — изотретиноин и этретинат. Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) применяется в капсулах (по 10, 20,40 мг) и продается под названием" Accutane" (аккутан). Этретинат также выпускается в капсулах (по 10 и 25 мг) и продается под названием "Tegison" (тегисон). Еще один синтетический ретиноид — ацитретин — производится в Европе. Несколько изучаемых в настоящее время ретиноидов, включая адапален, тазаротен и темаротен, по-видимому, являются перспективными, и их производство, вероятно, начнется в самые ближайшие годы.

4. Каковы клинические показания к местному применению третиноина?
Местное применение третиноина официально одобрено Агентством по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами только для лечения вульгарных угрей, однако этот препарат используется и для лечения многих других кожных заболеваний.

5. Каков механизм действия третиноина при вульгарных угрях?
Хотя механизм действия третиноина до конца не ясен, считается, что его лечебное действие связано с уменьшением сцепления эпителиальных клеток фолликула, ответственных за образование микрокомедонов. Микрокомедоны, в свою очередь, являются наиболее ранними патологическими проявлениями вульгарных угрей. Третиноин также стимулирует митотическую активность фолликулярных кератиноцитов, способствует отхождению комедонов посредством ускорения замены клеток и сокращает выработку кожного сала.

6. Опишите порядок местного применения третиноина при вульгарных угрях.
Третиноин накладывается на пораженные участки 1 раз в день. Концентрация препарата зависит от тяжести процесса и индивидуальной его переносимости пациентом. После мытья лица больной должен подождать 20-30 мин или высушить лицо феном. Кожа вокруг глаз, рта и крыльев носа не обрабатывается, т. к. она наиболее подвержена реакциям раздражения. Препарат на сухую кожу следует наносить экономно. Необходимо соблюдать осторожность при использовании третиноина вместе с другими лекарствами (например, с бензоилпероксидом или антибиотиками), поскольку они оказывают дополнительное раздражающее действие.
Пациентов нужно предупредить, что кажущееся обострение процесса в первый месяц лечения — не что иное, как выход наружу глубоких поражений. Больные не должны прекращать лечение и ожидать эффекта ранее, чем через 6 недель после его начала. Для достижения максимального эффекта может потребоваться 6 и более месяцев постоянного нанесения препарата. Самая частая причина неудачи при лечении третиноином — неспособность медицинского работника четко объяснить пациенту, как правильно применять препарат и оценивать его действенность. Больные нередко прекращают лечение, не достигнув видимых результатов в течение одного месяца.

7. Действительно ли местное применение третиноина дает эффект при лечении морщин, вызванных воздействием солнца?
Да. Несколько исследований, проводившихся с контролем наполнителя, показали, что местно применяемый третиноин эффективен при лечении морщин и нарушений пигментации кожи, вызванных воздействием солнечного света. Лечение не восстанавливает кожу до нормального состояния, но увеличивает и толщину эпидермиса, и синтез коллагена и волокон, несущих опорную функцию. Формируются новые кровеносные сосуды и усиливается кровоснабжение. Однако местное применение третиноина не является панацеей, и профилактику дерматогелиоза (поражения кожи от воздействия солнечных лучей) лучше осуществлять, укрывая кожу от солнца и используя защитные средства.

8. Назовите побочные эффекты местного применения третиноина.
Самый частый побочный эффект — реакция раздражения, проявляющаяся в виде эритемы и шелушения. Выраженные реакции раздражения могут потребовать уменьшения концентрации препарата в лекарственном средстве или частоты его применения. Имеются сообщения и об истинных контактных аллергических дерматитах, вызванных местным применением третиноина, но таковые, однако, наблюдаются редко. Вероятная, хотя и не актуальная проблема заключается также в легкой воспламеняемости геля с третиноином. По крайней мере, в одном из дерматологических отчетов предписывается, что вышеуказанный фактор следует учитывать при разведении костров во время охотничьих вылазок.

9. Безопасно ли применение третиноина при беременности или вскармливании ребенка грудью?
Применяемый местно третиноин, согласно классификации, относится к препаратам категории "С", что означает невозможность определить, какую опасность он представляет для плода. Четкие данные исследований на людях отсутствуют, однако опыты на животных показали, что использование препарата в дозах, в 320 раз превосходящих те, что приняты в клинической практике, не вызывает тератогенного действия. Ретроспективное исследование, проведенное английскими учеными, не обнаружило наличия тератогенного эффекта при местном применении третиноина беременными женщинами. Но в связи с тем, что высокие дозы третиноина (в 1000 раз превышающие получаемые человеком при местном применении) оказывают тератогенное действие у крыс, получающих его внутрь, многие дерматологи отказываются от назначения его беременным женщинам во избежание юридической ответственности в случае возникновения врожденной патологии. Другие дерматологи, однако, продолжают применять третиноин в качестве наружного средства у беременных, поскольку преимущества от его использования оцениваются ими выше, чем возможный, хотя и не доказанный риск. В настоящее время неизвестно, проникает ли наружно применяемый третиноин в женское молоко, тем не менее фирма-производитель рекомендует соблюдать осторожность при назначении этого препарата кормящим матерям.

10. Каковы клинические показания для приема изотретиноина внутрь?
Назначение изотретиноина для приема внутрь официально одобрено Агентством по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами для лечения упорных кистозных и узловатых юношеских (вульгарных) угрей, поскольку этот метод признан самым эффективным при данном заболевании. Третиноин, однако, не входит в число основных лекарственных препаратов для их лечения и должен быть зарезервирован на тот случай, когда кистозные угри не поддаются лечению традиционными средствами (например, принимаемыми внутрь антибиотиками). Биологическое действие изотретиноина столь широко, что он используется для лечения самых разных заболеваний. Многие ученые считают его препаратом выбора при лечении красного волосяного отру-бевидного лишая, тяжело протекающего красного плоского лишая, болезни Дарье и ихтиоза. Ниже приводится список заболеваний, при которых показано его применение.

11. Каков механизм действия изотретиноина при лечении вульгарных угрей?
Как и в случае с третиноином, механизм действия его до конца не ясен. Изотретиноин — самый сильный из известных ингибитор выработки кожного сала (подавление до 90 % выработки). Поскольку клиническое улучшение при вульгарных угрях напрямую связывают с уменьшением секреции сальных желез, считается, что именно это и является наиболее важным фактором в механизме его действия. Изотретиноин также оказывает выраженное влияние на роговое превращение и воздействует, вероятно, на способность фолликулярных кератиноцитов к сцеплению, препятствуя тем самым образованию микрокомедонов. Кроме того, препарат обладает способностью оказывать противовоспалительный и антибактериальный эффект и подавлять активность микробных ферментов.

12. Имеются ли противопоказания для приема изотретиноина?
Изотретиноин, согласно классификации, относится к препаратам категории "X", что означает полное запрещение его назначения беременным. За период с 1982 по 1989 гг. фирма-производитель получила 151 сообщение о доношенной беремености у лечившихся изотретиноином женщин. При этом в 47 % случаев наблюдались выраженные врожденные пороки развития, затрагивающие в основном сердечно-сосудистую систему, черепно-лицевой отдел и ЦНС. В связи с исключительно сильным тератогенным эффектом фирма-производитель рекомендует женщинам детородного возраста в период приема препарата пользоваться как минимум двумя видами противозачаточных средств. Пациентки, забеременевшие в период приема препарата, должны подумать о том, желательно ли сохранять беременность. Медики же, не знающие, как назначать и контролировать пероральное применение ретиноидов, никогда не должны прибегать к препаратам этого класса.
Относительными противопоказаниями для приема ретиноидов являются ложная опухоль головного мозга, воспалительные заболевания кишечника, гиперлипидемия, гепатит и детский возраст.

13. Опишите порядок назначения изотретиноина для лечения простых угрей.
Вначале пациента необходимо ознакомить со всеми возможными побочными эффектами препарата. Всем пациентам нужно, как минимум, сдать анализы на липиды крови и проверить функцию печени. Некоторые дерматологи проводят также и подсчет формулы крови. Женщинам детородного возраста требуется получить дополнительную консультацию и пройти серологическое тестирование на беременность в течение первых двух недель от начала лечения изотретиноином.
Изотретиноин принимается с пищей в дозе от 0,5 до 2,0 мг/кг, разделенной на два приема, в течение 15-20 недель. Женщины детородного возраста начинают лечение на второй или третий день их нормального менструального цикла, предварительно получив отрицательный результат теста на беременность. Через 20 недель терапию прекращают. Если после 2-х месяцев лечения сохраняются выраженные угри, следует подумать о проведении второго курса лечения изотретиноином.

14. Каковы побочные эффекты при пероральном приеме ретиноидов?
В литературе описано не менее 50 различных острых и хронических реакций, обусловленных ретиноидами. У 90 % пациентов, принимающих внутрь изотретиноин в терапевтических дозах, отмечается хейлит или ксероз той или иной степени выраженности. Ниже перечислены самые частые и выраженные побочные реакции, обусловленные приемом внутрь ретиноидов.

15. Этретинат имеет те же показания к применению, что и изотретиноин?
Нет. Хотя оба эти препарата являются ретиноидами для приема внутрь и имеют много общего в терапевтическом действии, они существенно отличаются друг от друга. Считается, что изотретиноин более эффективен при заболеваниях фолликулов (например, простых и розовых угрях, фолликулитах, вызванных грамотрицательной микрофлорой), а этретинат — при пустулезном псориазе и пустулезных высыпаниях на ладонях и подошвах. Их полагают одинаково эффективными при нарушениях кератиниза-ции (например, при ихтиозе), хотя серьезных сравнительных исследований до сих пор не проводилось.
Применение этретината одобрено Агентством по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами только при тяжелом стойком псориазе. Он особенно эффективен при пустулезной и эритродермической формах псориаза. В этих случаях этретинат часто используют для монотерапии, но его можно сочетать с другими формами терапии (например, ПУВА) при лечении бляшечного псориаза. Как и изотретиноин, этретинат назначается при многих других кожных заболеваниях.

16. Каков механизм действия этретината?
Как и в случае с другими ретиноидами, механизм действия этретината до конца не ясен. Клинический эффект и гистологические изменения от его применения при псориазе и нарушениях кератинизации предполагают его нормализующее влияние на процесс ороговения. Хороший терапевтический эффект при пустулезном псориазе, пустулезных высыпаниях ладоней и подошв, а также субкорнеальном пустулезном дерматозе указывает на то, что этретинат также модифицирует функцию нейтрофилов.

17. Как назначать этретинат при лечении псориаза?
После соответствующей консультации и проведения лабораторных тестов (на функцию печени и содержание липидов в сыворотке крови) этретинат принимают 2 раза в день вместе с пищей в дозе 0,5-1,0 мг/кг. Дозу можно изменять как в сторону увеличения, так и уменьшения, в зависимости от переносимости и клинического эффекта, но она не должна превышать 1,5 мг/кг. После получения первоначального эффекта от терапии (для этого, как правило, требуется 8-16 недель) стандартная поддерживающая доза составляет 0,5-0,75 мг/кг.

18. Каковы противопоказания к приему этретината?
Они сходны с таковыми при приеме изотретиноина (см. выше). Как и изотретиноин, этретинат относится к препаратам категории "X", т. е. абсолютно противопоказан беременным. В отличие от изотретиноина, период окончательного полувыведения которого составляет 10-20 ч, у этретината, откладывающегося в жировой ткани, этот период составляет 120 дней. Имеются сообщения о наличии врожденных дефектов у детей, рожденных женщинами, забеременевшими в течение 2-х лет после прекращения приема этретината. Фирмы-производители указывают, что "безопасного" времени для беременности после лечения этретинатом не существует. По этой причине большинство дерматологов не назначают этретинат женщинам в детородном возрасте.