1. Дайте определение лимфоме.
Лимфома является злокачественным заболеванием иммунной системы, характеризующимся патологической пролиферацией лимфоцитов и родственных им типов клеток. Большинство лимфом возникают в лимфатических узлах и подразделяются на лимфомы Ходжкина и не-Ходжкина. Лимфомы не-Ходжкина, в свою очередь, делятся на Т- и В-клеточные подтипы.

2. Существует ли лимфома, которая начинается в коже?
Да. Грибовидный микоз начинается в коже и часто остается локализованным там в течение многих лет. Иногда другие Т- и В-клеточные лимфомы могут проявляться кожными поражениями.

3. К какому типу лимфомы относится грибовидный микоз?
Грибовидный микоз является низкодифференцированной Т-клеточной лимфомой. Гистологически он представлен полиморфным клеточным инфильтратом с поли-морфнонуклеарными лейкоцитами, эозинофилами, лимфоцитами и атипичными мононуклеарными клетками. Атипичные мононуклеары умеренно увеличены и имеют "складчатое" (наподобие мозга) ядро. Эти клетки обычно видны в эпидермисе как поодиночке, так и небольшими группами (микроабсцессы Потрие). Клетки грибовидного микоза — это, в первую очередь, СД4-позитивные хелперные клетки.

4. Насколько часто встречается грибовидный микоз?
Его доля среди всех лимфом составляет 2-5 %.

5. С чего начинается грибовидный микоз?
Обычно грибовидный микоз начинается со стойких шелушащихся пятен, которые плохо поддаются местному лечению с помощью смягчающих средств и стероидных препаратов. В среднем от времени начала развития кожного поражения до постановки диагноза проходит 7 лет. В этой ранней фазе заболевание часто диагностируется как бляшеч-ный парапсориаз. Со временем пятна уплотняются и становятся бляшками. Постепенно образуются кожные опухоли и могут вовлекаться лимфатические узлы. Поражения висцеральных органов при этой низкодифференцированной лимфоме появляются поздно. Средняя продолжительность жизни у пациентов с этим заболеванием на стадии пятен и бляшек составляет 12 лет, на стадии опухоли — 5 лет, на стадии поражения лимфатических узлов и висцеральных органов — 3 года.

6. Какого типа кожные поражения наблюдаются у пациентов с грибовидным микозом?
Хотя классическими кожными поражениями являются шелушащиеся пятна, бляшки и опухоли, имеется большое число сообщений о других формах кожного поражения, таких как фолликулярные папулы и пустулы — с алопецией (Alopecia mucinosa) и без нее. Также были описаны буллезные эритродермические, гипопигментированные, ги-перкератотические поражения и поражения, напоминающие васкулит. Редким вариантом грибовидного микоза является "свисающее" гранулематозное кожное поражение (см. рисунок В), характеризующееся медленным разрастанием рыхлой эритематозной кожи, которая постепенно образует большие свисающие складки из избыточного кожного покрова. Гистологическое исследование дает картину плотного атипичного гранулематозного инфильтрата с разрушением и фагоцитозом эластической ткани.

7. Что такое парапсориаз?
Кожные заболевания, объединенные под этим диагнозом, малопонятны и окружены целой трясиной запутанных терминов. "Разделители" описывают около дюжины вариантов парапсориаза, в то время как "объединители" ограничивают их число только несколькими типами. В этой главе поддерживается точка зрения "объединителей".
Мелкобляшечный парапсориаз характеризуется хроническими хорошо очерченными, умеренно шелушащимися, слегка эритематозными круглыми и овальными поражениями менее 4-5 см в диаметре. Длинные оси этих образований организованы в параллельном порядке. Поражения, встречающиеся на туловище и дистальных отделах конечностей, напоминают по форме распространения розовый лишай. Они ассоциировались с отпечатками пальцев и описывались под названием "пальцевидные дерматозы". Данная форма парапсориаза не переходит в лимфому. Крупнобляшечный парапсориаз проявляется образованиями величиной с ладонь или больше, наиболее часто располагающимися на бедрах, ягодицах, в области таза и нижней части живота, а также в области плечевого пояса (см. рисунок). Образования могут быть розового, красно-коричневого или оранжево-розового цвета. Они часто покрыты тонкими чешуйками и характеризуются атрофией эпидермиса и сморщиванием по типу папиросной бумаги. У некоторых пациентов возникают поражения сете-видной или ретикулярной формы с телеангиэктазиями и тонким шелушением. Этот тип поражения отнесен к ретиформному парапсориазу или к пойкилодермии сосудистой атрофической. У 15-20 % пациентов с крупнобляшечным парапсориазом со временем развивается грибовидный микоз.

Крупнобляшечный парапсориаз. У наблюдавшегося в течение нескольких лет 25-летнего мужчины не развился грибовидный микоз. Примерно у 10-15 % этих пациентов развивается грибовидный микоз

8. Что собой представляет TNM-классификация грибовидного микоза (Т — кожные поражения, N — вовлеченность лимфатических узлов, М — поражения висцеральных органов)?
IA Пятна и бляшки на коже, захватывающие менее 10 % поверхности тела.
IB Пятна и бляшки на коже, захватывающие > 10 % всей поверхности тела.
IIА Кожные пятна и бляшки вместе с пальпируемыми лимфатическими узлами.
IIВ Опухоли кожи с пальпируемыми лимфатическими узлами или без них.
III Генерализованная эритродермия с пальпируемыми лимфатическими узлами или без них.
IVA Кожное заболевание с поражением лимфатических узлов, определяемым гистологически.
IVB Висцеральное поражение с вовлечением лимфатических узлов или без него.

А. Бляшечно-пятнистая стадия грибовидного микоза у мужчины 40 лет. В. Опухолевая стадия грибовидного микоза. В данном случае кожное поражение существовало 18 лет, прежде чем был поставлен диагноз. С. Молодая женщина со "свисающим" гранулематозным кожным поражением — редким вариантом грибовидного микоза. D. Пальпируемая пурпура на нижних конечностях у 50-летнего мужчины, имеющего поражения кожи, напоминающие васкулит

9. Перечислите способы лечения грибовидного микоза.
Имеется много способов лечения грибовидного микоза. Хотя окончательное излечение отмечается редко, случаи полной ремиссии достаточно часты, особенно на ранней стадии заболевания.
1. Местное применение кортикостероидов.
2. Псорален-фотохимиотерапия (ПУВА).
3. Местное применение азотистого иприта (HN₂).
4. Местное применение нитрозомочевины (кармустин, BCNU).
5. Фототерапия ультрафиолетовыми В-лучами.
6. Экстракорпоральный фотофорез.
7. Рентгенотерапия (всего тела и точечное облучение).
8. Прием ретиноидов.
9. Использование интерферонов. 10. Химиотерапия одним или несколькими препаратами.

10. Опишите способ лечения азотистым ипритом (HN₂).
Этот способ лечения грибовидного микоза является одним из самых распространенных в США. Он стал широко применяться с начала 60-х гг. Его легко освоить, он может проводиться пациентом самостоятельно в домашних условиях. Лечение заключается в местном применении препарата (10 мг на 60 мл воды) по всей поверхности кожи, кроме кожи век и половых органов. В первой стадии заболевания полный эффект достигается более чем в 50 % случаев. Лечение хорошо переносится и дает мало побочных эффектов при отсутствии тяжелых общих побочных эффектов. Более чем у 50 % больных развивается аллергический контактный дерматит и существует отдаленный риск развития базально- или плоскоклеточной карциномы. Некоторые врачи предпочитают использовать препарат на мазевой основе.

11. Если у пациента появился контактный дерматит, обусловленный местным применением азотистого иприта (HN₂), следует ли полностью прекратить его использование?
Нет. Лечение им прекращается временно — для излечения дерматита с помощью системного или местного применения стероидов, после чего пациент снова приступает к аппликации разведенного HN₂. Обычно пациент может переносить 10 мг HN₂, разведенного в 1 галлоне (3,8 л) воды. Концентрацию HN₂ затем можно медленно увеличивать на протяжении нескольких месяцев но не допускать возникновения дерматита. В редких случаях у пациентов немедленно после контакта с местно применяемым HN₂ возникают волдыри, что требует срочного прекращения лечения.

12. Что такое экстракорпоральный фотофорез?
После приема внутрь 8-метоксипсоралена проводится лейкофорез, в ходе которого лейкоциты пациента подвергаются экстракорпоральному воздействию ультрафиолетовых лучей. Лечение проводится два дня подряд с месячным интервалом. Эффект достигается примерно в 65 % случаев в исследованиях, где контроль не проводился. Лечение весьма дорогостоящее, требует специального оборудования и проводится амбулаторно. Это единственный метод лечения грибовидного микоза, одобренный Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA).

13. Эффективна ли фотохимиотерапия (ПУВА) для лечения грибовидного микоза?
Да. Эффект от применения псоралена вместе с ультрафиолетовым А-облучением по крайней мере равен получаемому при местном применении HN₂. Исследование, проведенное в Швеции, где ПУВА является методом выбора, продемонстрировало 50-процентное снижение смертности от грибовидного микоза после применения ПУВА. В э-том ретроспективном исследовании охватывался 30-летний период и сравнивались показатели летальности до 1979 г. и после.

14. Эффективна ли химиотерапия для лечения грибовидного микоза?
Да. Как частичная, так и полная ремиссии могут быть достигнуты применением схем химиотерапии одним или несколькими препаратами. Однако ремиссии кратковре-менны, и, похоже, ни одно из лекарств или их комбинаций не дает преимуществ. В большом исследовании со слепым контролем 103-м произвольно отобранным пациентам проводилась рентгенотерапия 30 000 сЗв с последующей химиотерапией цик-лофосфамидом (циклофосфан), даунорубицином (рубомицина гидрохлорид), это-позидом и винкристином; они сравнивались с группой больных, леченных HN₂c переходом на PUVA при необходимости. После 75 (в среднем) месяцев наблюдения разница в реакции на лечение и показателях выживания в двух группах не отличались.

15. Эффективно ли применение интерферонов в лечении грибовидного микоза?
Да. Наиболее многообещающим из лекарств группы интерферона показал себя реком-бинантный интерферон-альфа. Сообщалось как о частичной, так и полной ремиссии. Схема лечения низкими дозами оказалась настолько же эффективна, как и большими дозами, но давала меньше побочных эффектов. Рекомендуемая доза составляет 3 млн ед, вводимых подкожно 3 раза в неделю.

16. Опишите три подтипа грибовидного микоза.
Синдром Сезари проявляется классической триадой — эритемой, лимфаденопатией и циркулирующими атипичными одноядерными клетками (клетки Сезари). Эти клетки являются умеренно увеличенными одноядерными клетками с избыточно скрученным ядром. Они напоминают активированные Т-клетки. Когда более 15 % циркулирующих лимфоцитов являются атипичными, это считается значимым, а границей принято считать 10-15 %. Однако обнаружение циркулирующих клеток Сезари должно быть оценено с учетом клинической картины и данных биопсии кожи. Сильный зуд, эктропион, дистрофия ногтей, периферический отек, облысение и кератодермия кистей и стоп являются частыми сопутствующими признаками. Это заболевание имеет свойство активизироваться и затем стихать, но в целом быстрее прогрессирует и более устойчиво к лечению, чем типичный грибовидный микоз.
Педжетоидныйретикулез (болезнь Воринже-Колоппа) характеризуется единичными или сгруппированными паракератотическими кожными поражениями. Биопсия кожи выявляет поразительный эпидермотропизм с бесчисленными атипичными одноядерными клетками (как единичными, так и в скоплениях), разбросанными по всем слоям эпидермиса. Заболевание имеет тенденцию медленно прогрессировать и хорошо реагирует на местное облучение.
Опухоль d'emblee является формой, которая вначале рассматривалась как вид грибовидного микоза, начинающегося с кожных опухолей без обычного прохождения через стадию пятен и бляшек. Недавние сообщения указывают, что, вероятно, некоторые из таких заболеваний являются В-клеточными первичными кожными лимфомами, а некоторые представляют Ki-1-позитивные первичные кожные Т-клеточныелимфомы.

17. Опишите классификацию Ann-Arbor по клиническим стадиям болезни Ходжкина.
I стадия — единичный лимфатический узел или внелимфатическое поражение.
II стадия — 2 или более области лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы или вовлечение лимфатических узлов одновременно со смежным экстралимфатическим поражением.
III стадия — вовлечение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы со смежным экстралимфатическим поражением или без него.
IV стадия — множественные экстралимфатические поражения ткани с вовлечением лимфатических узлов или без него.

18. Что такое клетка Штернберга-Рида?
Это большая клетка с двумя зеркально расположенными ядрами с большими отчетливыми ядрышками, часто окруженными венчиками (клетки, напоминающие глаза филина). Считается, что это клетка злокачественной формы болезни Ходжкина, и ее наличие подкрепляет гистологический диагноз. Происхождение этой клетки обсуждается, контрольные исследования показали как Т-, так и В-клеточное иммуноферментное окрашивание.

19. Как иммунофенотипируются клетки? Что означает CD-индекс?
CD ставится для обозначения принадлежности к кластеру и является номенклатурой для идентификации специфических поверхностных антигенов клеток, определяемых с помощью моноклональных антител. Эта методика может быть применена как по отношению к ткани, фиксированной формалином, так и замороженной. Она очень помогает при идентификации субпопуляций Т- и В-клеточных лимфоцитов.

20. Что такое гистологические классы болезни Ходжкина?
Нодулярный склероз является наиболее распространенным типом заболевания, отмечающимся у 35 % всех пациентов с болезнью Ходжкина. Он чаще наблюдается у женщин и характеризуется относительно благоприятным прогнозом. Для него свойственен определенный тип клетки Штернберга-Рида, называемый лакунарной клеткой. Она представляет собой большую клетку с многодольчатым ядром и множественными ядрышками, окруженными свободным пространством (лакуна). Смешанный клеточный состав характеризует гистологический тип, являющийся промежуточным между преимущественно лимфоцитарным типом и типом с истощением лимфоцитов. Это вторая по частоте форма заболевания. Клетки Штернберга-Рида хорошо заметны.
С превалированием лимфоцитов проявляется гистологически диффузным или слегка узелковым характером (подобие воздушной кукурузы). Клетки Штернберга-Рида наблюдаются редко. Этот тип наиболее часто обнаруживается у молодых мужчин и отличается исключительно хорошим прогнозом.
С истощением лимфоцитов характеризуется дефицитом лимфоцитов и множеством клеток Штернберга-Рида или их разновидностей. Имеется диффузно-фиброзный и ретикулярный вариант этого типа заболевания. Данный тип более характерен для
пожилых людей и отличается диссеминированным распространением и плохим прогнозом.

21. Встречаются ли кожные формы болезни Ходжкина?
Да, но очень редко. В одном из исследований из 1800 пациентов с болезнью Ходжкина только 0,5 % имели специфические кожные поражения. Ранние сообщения о болезни Ходжкина, проявляющейся кожными поражениями без вовлечения лимфатических узлов, были чаще всего ошибочными: вероятно, речь шла о Ki-1 -позитивной Т-клеточ-ной лимфоме. Неспецифические кожные проявления наблюдаются часто и включают зуд, пигментацию, пруриго, ихтиоз, облысение и опоясывающий лишай.

22. Что такое лимфоматоидный папулез?
Эта хроническая рецидивирующая кожная сыпь характеризуется папулами и/или узелками, которые часто покрываются корками или изъязвляются и самопроизвольно заживают, часто с атрофическими рубцами (см. рисунок).
Имеется два гистопатологических типа. Так, при типе А отмечаются большие клетки, напоминающие клетки Штернберга-Рида, которые часто являются CD30 (Ki-1) — позитивными. При типе В имеются умеренно увеличенные, атипичные клетки с ядрами, по форме напоминающими мозг, подобные клеткам, обнаруживаемым при грибовидном микозе. Эти клетки обычно являются СОЗО-негативными. Примерно у 15-20 % пациентов с лимфоматоидным папулезом впоследствии развивается лимфома.

Лимфоматоидный папулез. У молодого человека имеются рецидивирующие высыпания множественных папул и маленьких узелков, которые самопроизвольно разрешатся в течение 3-4 недель

23. Являются ли СОЗО-позитивные клетки специфическими для лимфоматоидного папулеза?
Нет. Моноклональное антитело CD30 (Ki-1) было впервые описано в 1982 г. при позитивной окраске клеток Штернберга-Рида при болезни Ходжкина. Позитивное окрашивание также обнаруживалось в паракортикальных клетках реактивных лимфатических узлов. Ki-1-позитивизм мог быть обнаружен при первичных Т-клеточных лимфомах, крупноклеточных анапластических лимфомах, регрессирующем атипическом гистиоцитозе и, иногда, лихеноидном питириазе и остром оспенновидном лихеноид-ном парапсориазе (болезнь Муки-Габерманна). Ki-1-позитивные первичные кожные лимфомы характеризуются лучшим прогнозом, чем Ki-1-негативные первичные лимфомы.

24. Что такое вирус HTLV-1? Каково его значение?
Вирус HTLV-1 принадлежит к ретровирусам типа С и обусловливает развитие Т-клеточной лимфомы и лейкоза. Первоначально он был выделен у пациента с диагнозом "грибовидный микоз". Вирус является эндемическим для Японии, Карибских островов и северо-востока Южной Америки. Несколько случаев имели место в США. Он передается при переливании крови, внутривенном введении наркотиков, кормлении грудью и, реже, сексуальном контакте. У небольшой группы пациентов, у которых обнаруживаются антитела к HTLV-1 (менее 5 %), развиваются лимфомы или лимфоци-тарный лейкоз. Заболевание характеризуется подавлением иммунитета, лимфадено-патией, кожными поражениями, гиперкальциемией и быстро прогрессирующим ухудшением состояния.

25. Может ли миеломатоз проявляться только кожными поражениями?
Да, однако кожные поражения в качестве первых и единственных признаков миеломатоза возникают крайне редко. Внекостные поражения при наличии миеломы в кости являются частыми, и кожа представляет собой просто одно из мест внекостного поражения. Имеется много кожных заболеваний, связанных с моноклональной гаммапати-ей, включая гангренозную пиодермию, склередему взрослых, склеромикседему, лейкоцитокластический васкулит, сосудистые коллагенозы, ксантомы, макроглобулинемию Вальденстрема, субкорнеальный пустулезный дерматоз, пустулярный псориаз и даже крапивницу.
Диагноз миеломатоза подтверждается, когда появляются костные поражения, анемия, гиперкальциемия и количество М-протеина превышает 35 г/л, количество белка в моче — более 500 мг в суточной порции, а плазматических клеток в костном мозге более - 10%.

26. Что такое псевдолимфома кожи?
Этот термин применяется при нескольких клинических заболеваниях, которые имеют, вероятно, разнообразную этиологию. Среди них лимфоцитома, саркоид Шпигле-ра-Фендта, доброкачественный лимфаденоз кожи и доброкачественный лимфоцитарный инфильтрат Джесснера. В большинстве случаев этиология неизвестна, хотя иногда стимулом для их развития являются постоянные реакции на укусы членистоногих. Поражения проявляются безболезненными единичными и сгруппированными красными или пурпурными узелками или бляшками на голове, шее и, в основном, верхней части тела. В инфильтрате доминируют В- и Т-клетки. В некоторых случаях трудно отличить их от лимфомы, и пациента следует понаблюдать до постановки окончательного диагноза.

27. Что такое актинический ретикулоид?
Это состояние было впервые описано в 1969 г. Пациент — обычно среднего возраста или пожилой мужчина, обладающий высокой светочувствительностью. Подвергнутая солнечному воздействию кожа заметно утолщена и эритематозна, имеется зуд. При кожной биопсии выявляется плотный атипический, поверхностный и глубокий лимфоцитарный инфильтрат в дерме, часто напоминающий (по гистопатологическим изменениям) грибовидный микоз. Сообщалось, что у ряда пациентов развиваются Т-клеточные лимфомы. Болезнь хроническая и трудно поддается лечению. Некоторые пациенты нуждаются в продолжительном лечении системными стероидными препаратами и/или азатиоприном. Такие пациенты реагируют на низкие дозы облучения ультрафиолетовым светом (А- или В-лучами) и даже на обычный видимый свет.

28. Могут ли В-клеточные лимфомы вызывать кожные поражения?
Да. Большинство доброкачественных и злокачественных кожных лимфоцитарных инфильтратов Т-клеточные по происхождению. Кожные поражения встречаются у менее чем 5 % пациентов с В-клеточными нодулярными лимфомами. Поражения проявляются в виде одиночных или множественных узелков или бляшек цветом от красного до фиолетового. Изъязвления встречаются редко и обычно в позднем периоде. Иногда В-клеточные лимфомы проявляются только кожными поражениями, и в этом случае прогноз более благоприятен, чем при В-клеточных нодулярных лимфо-мах с вторичным поражением кожи. При лечении метод выбора — местная лучевая терапия.

29. Какой тип лейкоза чаще всего встречается у взрослых?
Хронический лимфолейкоз. Он является наиболее распространенной причиной специфических лейкемических кожных поражений, которые обычно множественные и проявляются папулами, узелками, бляшками, эритемой и, изредка, пузырями (см. рисунок). Эта неопластическая пролиферация лимфоцитов имеет обычно В-клеточное происхождение.

Пациент с лимфолейкозом и множественными фиолетовыми кожными узелками на стопе

30. Может ли лейкоз проявляться специфическими кожными поражениями?
Да. Хотя и не часто, инфильтрация кожи неопластическими клетками является первым проявлением и предшествует лейкемической фазе заболевания. Это более характерно для гранулоцитарного лейкоза. Нередко этому явлению предшествует миело-диспластический синдром. Кожные поражения проявляются папулами, узелками или бляшками цветом от красного до пурпурного.

31. Назовите некоторые неспецифические кожные поражения, наблюдаемые у пациентов с лейкозом.
Неспецифические кожные поражения — достаточно распространенное явление у пациентов со всеми типами лейкозов и предраковым состоянием. Наиболее часто на коже обнаруживаются петехии, пурпура, папулезные высыпания, крапивница, опоясывающий лишай, эритродермия; отмечается зуд. Примерно у 5-10 % пациентов с гангренозной пиодермией имеется или впоследствии развивается лейкоз, обычно по миелоцитарному типу. Гипертрофический гингивит — обычный спутник острого миеломоноцитарного лейкоза.