1. Что такое меланома?
Меланома — это злокачественное новообразование, состоящее из меланоцитов и не-вусных клеток. Что касается распространенности этого рака, то его частота растет гораздо быстрее, чем частота других типов рака в США. Сейчас он является наиболее часто встречающимся раком у молодых женщин в возрасте 25-29 лет. Считается, что частота развития меланомы будет увеличиваться, и если для родившихся в 1990 г. она будет составлять 1 случайна 100 человек, то для родившихся в 2000 г. — 1 случай на 75 человек.

2. Что вызывает меланому?
Хотя все причины, вызывающие меланому, до конца не выяснены, эпидемиологические исследования указывают на то, что ультрафиолетовое А-излучение (длинноволновое ультрафиолетовое излучение) способствует ее появлению. Другими возможными причинами являются мутации или потеря генов, подавляющих развитие опухоли.

3. Перечислите группы риска развития меланомы.
1. Люди с бледным цветом кожи (т. е. с типом кожи I и II, которая легко обгорает и никогда не покрывается загаром) и те, кто находится вне помещений в короткий период наиболее активного солнца.
2. Люди с многочисленными атипично выглядящими меланоцитарными невусами или с крупными меланоцитарными невусами.
3. Люди, болевшие меланомой раньше или имеющие близкого родственника, страдающего меланомой.

4. Опишите клинические проявления меланомы.
Кожная меланома проявляется в нескольких формах. Чаще всего меланома возникает на месте уже существующего невуса. Когда это происходит, невус увеличивается в размерах, или изменяет форму, или начинает кровоточить при любой травме. Классически, на ранней стадии меланома характеризуется присутствием оттенков разных цветов — коричневого, черного, красного и синего. Меланома может также проявляться изменением цвета ногтя на коричневый или черный или незаживающей язвой кожи.

5. Назовите АБВГД меланомы.
Появление нового или изменение уже существовавшего пигментного образования является классическим первичным проявлением меланомы. Образование, демонстрирующее заметную склонность к разрастанию на протяжении периода от недель до месяцев или нарушению равномерности окраски (черная, оттенки коричневого, красного, голубого или белого), должно быть обследовано врачом и подвергнуто биопсии. АБВГД меланомы являются ценными признаками, позволяющими определить, какие пигментные опухоли могут оказаться меланомами.
А — Асимметрия. Любая пигментная опухоль, выглядящая необычной или асимметричная по форме, должна быть обследована.
Б — Бордюр. Бордюр, или граница, любого меланоцитарного невуса должна быть относительно ровная, с четкой линией разделения между невусом и окружающей нормальной кожей. Невусы с неровными или трудно определяемыми границами должны быть исследованы.
В — Вкрапления или изменение окраски. Обычно невус имеет гомогенную коричневатую или коричневую окраску. Невусы, у которых на общем однородном фоне возникают участки измененной пигментации, должны быть обследованы. Г — Геморрагия. Невусы легко кровоточащие должны быть тщательно обследованы. Д — Диаметр. Большинство меланом свыше 6 мм в диаметре, но и подозрительные образования меньшего диаметра могут также оказаться злокачественными. Наиболее важным показателем в оценке меланоцитарного невуса является изменение невуса по критериям АБВГД за относительно короткий срок (недели или месяцы). Более того, критерии АБВГД могут служить только в качестве ориентиров и вовсе не заменяют тщательного обследования.

6. На каких местах тела чаще всего возникает меланома?
Меланома может возникнуть в любом месте. Первичные опухоли чаще всего появляются на туловище у мужчин и на нижних конечностях у женщин.

7. Какие существуют типы меланом?
Имеется несколько типов меланом, и каждая может проявляться в любой форме. Поверхностно распространяющаяся злокачественная меланома является наиболее частой формой у белокожих людей. Она представляет собой медленно растущее коричневое (обычно) или черное образование, которое может включать как признаки пятна, так и папулы. Поражение характеризуется пестротой окраски и неровностью краев(см.рисунок).

Поверхностно распространяющаяся злокачественная меланома. Поражение характеризуется асимметрией, изрезанными краями и окрашено в различные оттенки коричневого цвета. Маленькая темно-коричневая папула в центре поражения говорит о переходе развития опухоли в фазу вертикального роста

Узловатая меланома представляет собой пигментированную (обычно коричневую или черную) папулу, которая медленно увеличивается и часто изъязвляется. Узловатые меланомы могут изъязвляться и выглядеть как незаживающая кожная язва (см. рисунок). Акральная лентигинозная меланома является наиболее распространенной формой меланомы у людей черной, желтой расы и латиноамериканцев. Обычно она проявляется в виде коричневых или черных пятен на не имеющей волосяных фолликулов коже конечностей (ладони, подошвы, ногтевые ложа).

Поверхностно распространяющаяся злокачественная меланома, которая развилась в узловатую меланому

Лентиго злокачественное меланомное обычно представляет собой расположенное на поврежденной солнцем коже плоское пигментное образование неправильной формы. Чаще всего оно наблюдается на коже лица и других открытых солнцу местах. На более поздних стадиях могут образовываться папулы или узелки, указывающие, что рост опухоли начал идти также вертикально или вглубь.
Амеланотическая меланома обычно рассматривается как вариант узловатой меланомы, не продуцирующей пигмента. Амеланотическая меланома может быть спутана с другими, доброкачественными опухолями кожи, такими как пиогенная гранулема.

8. Что такое уровни Кларка?
Это система, используемая для описания глубины распространения опухоли, которая впервые была описана доктором В. Г. Кларком (младшим). Эта система помогает определить возможность развития прогрессирующего заболевания. Первичные опухоли классифицируются в соответствии со степенью распространения в различные анатомические уровни кожи. Было показано, что эта классификационная схема годилась для отображения доли выживающих в течение 5 лет.
Уровень I — клетки опухоли только в эпидермисе (melanoma in situ). Уровень II — клетки распространяются в сосочковый слой дермы (но не заполняют его из эпидермиса).
Уровень III — клетки опухоли распространяются из эпидермиса и заполняют сосочковый слой.
Уровень IV — клетки опухоли проникают в сетчатый слой.
Уровень V — клетки опухоли распространяются сквозь дерму в подлежащую жировую клетчатку.

9. Насколько точно прогноз может определяться по уровням Кларка?
Выживание пациентов с меланомой зависит от толщины первоначальной опухоли. Меланома in situ, или соответствующая I уровню по схеме Кларка, почти в 100 % излечивается адекватным иссечением. Из пациентов с опухолями II уровня в течение 5 лет выживают более 95 %, а III уровня — более 90 %. Массивные опухоли имеют большую склонность к рецидивам и метастазированию. Из больных с меланомами IV уровня 5 лет переживают примерно 75 %, а для меланом V уровня этот показатель составляет менее 50 %.

10. Что такое глубина по Бреслау?
Это более точная оценка глубины проникновения первичной злокачественной меланомы. Для точного определения глубины, на которую проникли клетки опухоли, используют окуляр-микрометр. Это расстояние замеряется от зернистого слоя эпидермиса до точки наиболее глубокого проникновения клеток опухоли. Такое измерение легко производится в различных медицинских учреждениях и является более объективным, чем уровни Кларка.

11. Как согласуются уровни Кларка и глубина по Бреслау?
В смысле прогностической ценности в предсказании уровня выживаемости через 5 лет обе эти схемы вполне согласуются (см. таблицу выше).

12. Как лечится меланома?
Стандартным подходом при лечении меланомы является:
1. Установление для подозрительного образования гистологического диагноза.
2. Полное иссечение опухоли с адекватным захватом краев.
3. Оценка пациента на наличие у него метастазирующего заболевания.
4. Проведение последующих обследований на протяжении жизни пациента. Для постановки гистологического диагноза подозрительное образование должно быть полностью иссечено до глубины подкожного жира. Если это невозможно ввиду анатомического расположения или величины образования, производится инцизионная или пункционная биопсия до подкожного жира в месте расположения наиболее толстого или атипичного участка образования.
После установления диагноза меланомы рекомендуется производить широкое местное иссечение первичной опухоли до глубины мышечной фасции. Затем необходимо провести целевое обследование для определения возможного наличия второй первичной опухоли, местного распространения первой или присутствия возможного заболевания, дающего метастазы. Такое обследование с оценкой состояния всей кожи и лимфатических узлов включает стандартные лабораторные исследования с определением формулы крови, тестами на функцию печени, а также рентгенографию. Любое отклонение от нормы, выявленное при этом обследовании, подвергается более тщательному изучению с использованием соответствующего диагностического метода (например, аспирация с помощью тонкой иглы ткани увеличенного лимфатического узла для его исследования или компьютерная томография органов живота при получении плохих результатов тестов на биохимическую функцию печени).

13. Какова должна быть ширина хирургического отступа?
Дискуссии по поводу того, на какую ширину необходимо иссекать выглядящую нормальной кожу, продолжаются. Одно время рекомендовался отступ в 5,0 см. Затем было принято решение рекомендовать определять линию иссечения исходя из глубины распространения первичной опухоли. Злокачественная меланома in situ должна быть иссечена вместе с краем нормальной кожи шириной в 0,5 см. Опухоли с глубиной проникновения < 1,0 мм должны иссекаться широко с захватом 1,0 см кожи. При опухоли толщиной 1-2 мм ширина краев должна быть 1-2 см (2 см — если рана может быть закрыта первичным натяжением или если при реконструктивном вмешательстве не будет иметь существенного значения ширина отступа в 1 или 2 см). Опухоли, занимающие промежуточное положение (2-4 мм толщиной), иссекаются вместе с краем кожи шириной в 2 см. Опухоли > 4,0 мм толщиной должны иссекаться с краями в 3 см. Эти рекомендации должны рассматриваться в качестве общих принципов, каждый же отдельный пациент нуждается в индивидуальном подходе.

14. Увеличивает ли проведение биопсии при меланоме риск распространения опухолевых клеток или метастазирования?
Два независимо проведенных исследования показали, что инцизионные биопсии при меланоме не приводят к метастазированию или местному распространению опухоли.

15. Какие тесты или исследования проводятся при последующем наблюдении за пациентами, лечившимися по поводу меланомы?
При последующем наблюдении пациенты должны проходить физикальное обследование, направленное на выявление местного рецидива первичной опухоли, развития метастазов в окружающей коже или их лимфогенного распространения, а также появления второй первичной меланомы. Как и при первом обследовании, любое отклонение от нормы, выявленное при физикальном обследовании, проверке функции систем организма или лабораторных исследованиях, подлежит более тщательному изучению. Если какой-либо патологии при физикальном обследовании и проверке функции систем организма не обнаружено, повторные лабораторные тесты и рентгенография обычно проводятся один раз в год.

16. Расскажите о рекомендованном методе наблюдения за пациентами, болевшими меланомой.
Характер обычного обследования в процессе наблюдения зависит от глубины проникновения первичной опухоли. Следует обратить внимание на то, что меланома, в отличие от других раков, имеет свойство рецидивировать спустя много лет после удаления первичной опухоли. Поэтому пациенты, находящиеся в группе высокого риска рецидива, должны тщательно наблюдаться в течение длительного срока.

17. Какие стадии имеет меланома как системное заболевание?
Данные литературы могут вызвать путаницу, поскольку существуют две системы градации распространившегося заболевания. Старая, но все еще используемая система такова:
Стадия I — удаленная первичная опухоль, метастазов нет.
Стадия II — местные метастазы в кожу или лимфатические узлы.
Стадия III — метастазы во внутренние органы.
Современная и более предпочтительная классификация градации меланомы — это система Американской объединенной комиссии по раку от 1992 г. Она основана на системе ОЛУМ (опухоль, лимфатический узел, метастаз), которая позволяет оценивать больного с точки зрения толщины первичной опухоли и наличия метастазов как в лимфатических узлах, так и в других местах.

18. Что такое элективное иссечение лимфатических узлов? Когда оно показано?
Эта операция заключается в удалении клинически нормальных лимфатических узлов, располагающихся по ходу лимфатических протоков, отводящих лимфу из того места, где была удалена опухоль. Рекомендующие применение данной процедуры считают, что, когда первичная опухоль достигает значительной толщины (ТЗ или Т4), коэффициент выживаемости увеличивается благодаря удалению микроскопических, не обнаруживаемых метастазов. Оппоненты считают ее применение ненужным, увеличивающим частоту сопутствующих заболеваний и не оказывающим положительного влияния на коэффициент выживаемости. Результаты двух недавних исследований показывают отсутствие различий в выживаемости между пациентами, в лечении которых применялся этот метод, и не лечившимися таким способом, болевшими первичной меланомой конечностей. Данные, касающиеся меланомы туловища, головы и шеи, менее показательны.

19. Что такое линейная меланонихия?
Это линейная пигментированная полоска ногтя. Среди других вероятных причин ее появления — подногтевая меланома, которая наиболее опасна. Если меланонихия возникает быстро, если вовлекается только один ноготь или другие причины патологической пигментации не могут быть определены, необходима биопсия ногтевого ложа. Такая форма проявления меланомы более характерна для чернокожих, нежели белокожих людей. Заметим, что ноготь, имеющий продольные пигментированные полоски, часто наблюдается у пациентов с темным цветом кожи и более редок у пациентов с белой кожей. Если пигментированная полоска появляется в районе только одного ногтя у пожилого или старого человека белой расы и характеризуется прогрессирующим расширением или потемнением или пигментация распространяется на окружающий ногтевой валик, показана биопсия, чтобы исключить меланому.

20. Что такое симптом Гетчинсона?
Это развитие пигментации у основания линейной меланомы, вовлекающей прокси-мальный ногтевой валик и кожу, окружающую ноготь. Считается, что этот симптом является очень специфичным показателем того, что появление линейной меланони-хии обусловлено меланомой.

21. Что такое веснушка Гетчинсона?
Злокачественное лентиго, являющееся предшественником лентигинозной злокачественной меланомы. Это образование появляется в виде относительно большого (более 1 см) гиперпигментированного пятна неправильной формы, которое возникает на поврежденной солнцем коже (см. рисунок).

Злокачественное лентиго. Эти образования часто остаются поверхностными, лежащими на границе дермы и эпидермиса многие годы, прежде чем переходят в стадию вертикального роста и становятся лентигинозной злокачественной меланомой. Чаще всего они встречаются у пожилых людей на участках кожи, открытых солнечным лучам

22. Имеются ли какие-нибудь новые методы предсказания исхода у пациентов с меланомой?
Недавно сообщалось о некоторых тестах, используемых в эксперименте, которые могут быть полезными для раннего обнаружения развития метастазов. Один из таких тестов — это тест на обратную транскриптазно-полимеразо-цепную реакцию, используемый для определения клеток меланомы, циркулирующих в периферической крови. Две группы исследователей обнаружили, что результаты этого теста прямо коррелируют со стадией заболевания и что эти тесты могут оказаться полезными для выявления пациентов, у которых со временем разовьются метастазы. Другим разработанным тестом является позитрон-эмиссионная томография с использованием аналога глюкозы совместно с источником позитронов. Этот тест также позволяет выявить клинически не определяемый пораженный узел и метастазы внутренних органов. Оба теста могут обеспечить раннее выявление и, соответственно, более успешное лечение метастазов.

23. Какие формы химиотерапии используются при лечении метастазирующей меланомы?
В настоящее время не существует метода абсолютно успешного лечения больного с метастазами. Показатель ремиссий при лечении стандартными методами химиотерапии составляет примерно 20 %. Определенный эффект дает дакарбазин, используемый в качестве монотерапии. Реакция на его прием отмечается примерно в 20 % случаев с длительностью эффекта менее 6 месяцев, полный эффект достигается примерно в 5 %. Цисплатин также дает некоторый эффект, но обладает выраженной токсичностью. Препараты на основе нитрозомочевины (кармустин, ломустин и семустин) дают общий эффект в 13-18 % случаев. Подобно им, тубулярные токсины, такие как винблас-тин, винкристин и таксол, дают эффект в пределах 13-15 %.

24. Насколько эффективна иммунотерапия при злокачественной меланоме?
Проводилось исследование применения лечения моноклональными антителами различных типов, связанных с А-токсином рицина. Как и при применении других методов лечения злокачественной меланомы, были отмечены отдельные впечатляющие результаты, но в целом эффект был весьма ограниченным и отмечался только у 10-12 % лечившихся пациентов (неопубликованные данные).
Использование регуляторов биологической реакции, таких как интерферон и другие цитокины, дает умеренный эффект. Использованием интерферона-альфа при монотерапии достигается эффект в 15-20 % случаев, а полный эффект — не более чем у 5 % больных. Розенберг с сотрудниками сообщил, что системное применение интерлейки-на-2 с одновременным применением туморинфильтрирующих лимфоцитов (или без них) имеет ограниченный эффект. Возможно, более эффективным окажется применение комбинированной системной терапии, состоящей из химиотерапии и использования модуляторов биологических реакций; в настоящее время проводятся клинические испытания.
Комбинированная терапия химиотерапевтическими препаратами (дакарбазин и цис-платин) вместе с интерфероном-альфа и тамоксифеном позволяла достичь значительного большего эффекта (40-50 %). Большинство этих случаев, однако, касались только метастазов в мягких тканях, включая лимфатические узлы и подкожную клетчатку или легкие. В очень немногих случаях удавалось получить эффект у больных с мета-стазированием в печень и другие висцеральные органы. Более того, с помощью комбинированной терапии не удавалось существенно продлить срок жизни.

25. Поможет ли генная терапия достичь лучших результатов?
В настоящее время изучается несколько различных методов лечения, общее название которых — "генная терапия". Один из методов заключается в генетической модификации туморинфильтрирующих лимфоцитов с целью сделать их более эффективными в уничтожении клеток опухоли, другой — в генетической модификации клеток опухоли таким образом, чтобы они вырабатывали иммуностимулирующие цитокины, привлекающие и стимулирующие клетки, участвующие в иммунной реакции. Есть еще один метод — генетическая модификация узлов опухоли на месте таким образом, что они начинают вырабатывать несобственные HLA-антигены. При этом иммунная система распознает и отторгает эти измененные узлы опухоли таким же образом, как и пересаженные органы. Все три метода дали многообещающие результаты при лабораторных и/или клинических исследованиях, но находятся пока на ранних стадиях разработки.

26. Местная перфузия?
Интерес к лечению локализованных метастазов кожи и лимфатических узлов с помощью изолированной гипертермической перфузии конечности с назначением комбинации химиотерапевтических и иммунотерапевтических препаратов снова возрос после успешных испытаний в Европе. При этом виде лечения конечность "выключается" из общей системы циркуляции крови, кровь медленно подогревается, а затем медленно возвращается в сосудистую систему конечности вместе с мелфаланом (сарколизин) в высоких концентрациях, фактором некроза опухоли (или без него) или гамма-интер-фероном. Поскольку конечность выключена из общей системы кровотока, могут применяться гораздо более высокие дозы терапевтических препаратов, чем те, которые мог бы перенести организм в целом.