1. Чем отличаются побочные реакции на лекарства от непереносимости лекарства и аллергии на них?
Непереносимость лекарства и аллергия на них — типы побочных реакций. Побочные реакции на лекарства представляют собой нежелательные и обычно неожиданные реакции, не связанные с предполагаемым терапевтическим воздействием лекарства. Побочные реакции на лекарства могут быть как иммуиологическими (аллергия), так и неиммунологическими (непереносимость). Считается, что побочные реакции на лекарства в 10 % случаев обусловлены аллергией к ним, а в 90 % — непереносимостью.

2. Назовите неиммунологические реакции на лекарства.
• Неиммунологическая активация эффекторных путей, таких как прямое высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов опиатами, полимиксином В, D-тубокурарином и рентгеноконтрастными веществами
• Передозировка
• Кумулятивный токсический эффект (например, при накоплении лекарств или метаболитов в коже)
• Нормальные фармакологические эффекты лекарств, не являющиеся непосредственной целью терапии (например, алопеция после химиотерапии)
• Взаимодействие лекарств (например, прием кетоконазола сопровождается повышением концентрации циклоспорина в организме и усилением его токсического действия)

• Метаболические изменения (варфарин, например, вызывает повышение коагуляции, что обусловливает развитие варфаринового некроза)
• Усиление предсуществовавших кожных заболеваний (например, литий способен вызвать обострение угрей, псориаза, субкорнеального пустулезного дерматоза)
• Изменение "внутренней экологии" (например, применение антибиотиков уменьшает бактериальное представительство в микрофлоре, способствуя развитию кандидоза)
• Наследственные ферментные или белковые недостаточности (например, синдром гиперчувствительности к фенитоину наблюдается у пациентов с дефицитом эпоксидгидролазы — фермента, необходимого для метаболизма одного из токсических производных фенитоина)

3. Назовите наиболее безопасный метод применения лекарственного препарата, предотвращающий развитие повышенной чувствительности.
Назначение лекарств внутрь наиболее безопасно с точки зрения профилактики повышенной чувствительности. Наибольший риск развития повышенной чувствительности к препарату существует при внутримышечном введении, несколько меньший — при внутривенном.

4. Как чаще всего проявляется побочная реакция на лекарство?
Реакции со стороны кожи наиболее часто выступают в качестве побочных эффектов и характеризуются широким спектром проявлений: зудом, макуло-папулезными высыпаниями, крапивницей, ангионевротическим отеком, фототоксическими и фотоаллергическими реакциями, фиксированными лекарственными реакциями, многоформной эритемой, везикуло-буллезными реакциями и эксфолиативным дерматитом.

5. Как обычно проявляются лекарственные сыпи?

6. Какие из часто применяемых лекарств наиболее склонны вызывать кожные реакции?

7. Могут ли уже существующие заболевания увеличить вероятность появления ма-куло-папулезных кожных сыпей при приеме амоксициллина и ампициллина?
Амоксициллин и ампициллин вызывают макуло-папулезную сыпь у примерно 5 % больных. У пациентов с инфекционным мононуклеозом риск развития таких высыпаний повышается до 69-100 %. При хроническом лимфолейкозе высыпания появляются в 60-70 % случаев. В некоторых исследованиях указывается, что макуло-папулезные высыпания чаще наблюдаются у пациентов, принимающих одновременно и аллопуринол. Патогенез данного феномена неизвестен.

8. Какие инфекционные заболевания увеличивают риск побочных эффектов со стороны кожи при приеме триметоприм-сульфаметоксазола?
СПИД. Обычно частота кожных реакций на триметоприм-сульфаметоксазол составляет 3 %, но она увеличивается до 29-70 % у пациентов со СПИДом.

9. Какой опасный лекарственный дерматит приводит к отторжению поверхностных слоев кожи и слизистых оболочек?
Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) является наиболее тяжелым лекарственным дерматитом. Кожа вначале эритематозная и болезненна при пальпации, затем быстро отторгается большими участками, как "мокрые обои" (см. рисунок). В процесс может вовлекаться от 20 % до 100 % всей кожной поверхности. ТЭН иногда очень быстро прогрессирует, и 1 из 7 таких больных теряет весь эпидермис в течение 24 ч. Без эпидермиса организм неспособен контролировать потерю жидкости и предотвращать попадание внутрь микробов. Слизистые оболочки полости рта также иногда вовлекаются в процесс, что делает питание через рот крайне болезненным и еще более нарушает электролитный и жидкостной баланс. Конъюнктива поралсается примерно у 85 % больных, и в большинстве случаев бывает необходима консультация офтальмолога.

Вызванный барбитуратами токсический эпидермальный некролиз, с образованием пузырей и отслоением кожи на больших участках

Диагноз подтверждают с помощью биопсии кожи, которая выявляет некроз клеток базального слоя (или всего эпидермиса) при минимальном инфильтрате. Классификация и патогенез ТЭН являются предметом споров. Некоторые авторитетные ученые полагают, что это тяжелый вариант многоформной эритемы — иммунологически опосредованного заболевания. Другие считают его токсическим проявлением идиосинкразии со стороны эпителиальных клеток к определенным лекарствам или их метаболитам.

10. Прием каких лекарств чаще всего сопровождается токсическим эпидермальным некролизом?
Точно установить этиологический фактор во всех случаях ТЭН невозможно, но в большинстве своем они обусловлены лекарствами. В одной серии исследований роль лекарства как причины его развития была точно доказана в 77 % случаев. Поскольку ТЭН обычно развивается у пациентов, принимающих одновременно 4 лекарства, установить конкретный препарат, вызвавший его, затруднительно. Наиболее часто такими препаратами являются сульфаниламиды, ампициллин, нестероидные противовоспалительные средства и лекарства от эпилепсии.

11. Через какое время после начала лекарственной терапии развивается ТЭН?
В большинстве случаев через 1-3 недели. Фенитоин — исключение; вызванный им ТЭН проявляется через 2-8 недель. Если у больного и раньше наблюдались такие же кожные повреждения, то время развития некролиза уменьшается до 48 ч и менее.

12. Как часто ТЭН приводит к смерти?
Смертность, по данным различных исследований, составляет от 25 до 70 %. Основной ее причиной обычно является вторичная инфекция. Выжившие больные выздоравливают в течение 3-4 недель, но у 50 % из них сохраняются остаточные поражения глаз, приводящие в дальнейшем к недееспособности.
Лучший метод лечения ТЭН — прекращение приема всех лекарств, способных вызывать ТЭН, введение достаточного количества жидкости и постоянная профилактика вторичной инфекции. Тяжелые случаи необходимо лечить в ожоговом отделении.

13. Применение каких препаратов обычно связано с развитием синдрома Стивенса-Джонсона?
Сульфамидных, нестероидных противовоспалительных и противосудорожных. Инфекции, в т. ч. вызванные Mycoplasma pneumoniae, по имеющимся сообщениям, также могут привести к развитию синдрома Стивенса-Джонсона.

14. Какой вид реакции на лекарства может вызвать быструю смерть?
Системная анафилаксия, опосредованная IgE, может проявляться различными симптомами: умеренным зудом, эритемой, крапивницей, астмой, сосудистой недостаточностью и отеком гортани, а также приводить к смерти. Когда пациент сообщает об имеющейся в анамнезе реакции на лекарство, необходимо выяснить все подробности этого случая, особенно при наличии крапивницы, нарушениях дыхания, сосудистой недостаточности, а также госпитализации по этому поводу.

15. Какой класс лекарств чаще всего повинен в развитии анафилаксии?
Бета-лактамные антибиотики. Анафилактические реакции встречаются в 1-5 случаях на 10 000 назначений пенициллина. Большинство аллергических реакций на эти антибиотики проявляются в виде крапивницы или ангионевротического отека, но в 10 % зафиксированы угрожающие жизни гипотензия, бронхоспазм и отек гортани. Примерно 1 % всех анафилактических реакций заканчиваются смертью, которая может произойти в течение нескольких минут после парентерального введения препарата.

16. Назовите широко применяемое лекарство, которое может усилить проявления уже существующей крапивницы.
Аспирин не только вызывает крапивницу, но и усиливает ее, когда она обусловлена другими причинами. По возможности, следует не назначать (отменить) этот препарат больным с крапивницей.

17. Перечислите лекарства, наиболее часто вызывающие крапивницу.
Пенициллин, аспирин и препараты крови. Лекарственная крапивница клинически не отличается от таковой, вызванной другими аллергенами.

18. Каков механизм возникновения крапивницы?
Механизм развития крапивницы может быть как иммунологическим, так и неиммунологическим. Кодеин и морфин, а также рентгеноконтрастные вещества способны вызывать крапивницу по неиммунологическому механизму посредством высвобождения гистамина тучными клетками. Аллергическая крапивница может быть обусловлена реакцией I типа (Кумбса и Гелла), опосредованной IgE и приводящей к высвобождению гистамина. Она развивается в период от нескольких минут до нескольких часов (как правило, в течение 1 часа) после введения "причинного" препарата и может предшествовать или быть связанной с развитием анафилаксии. В ряде случаев крапивница обусловлена реакцией III типа, опосредованной комплексами антиген-антитело. В противоположность реакциям I типа, развивающимся в течение нескольких часов, крапивница, обусловленная реакцией III типа, обычно развивается через 1-3 недели после начала приема лекарственного препарата.

19. Белый мужчина в возрасте 45 лет обратился в кабинет неотложной помощи по поводу напряженного отека, появившегося 6 чиазад и захватившего лицо, веки, шею, язык и слизистые оболочки. За 10 дней до этого он начал принимать новое лекарство от гипертонии. Какова наиболее вероятная причина его состояния?
Клиническое описание совпадает с картиной аигионевротического отека. Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) типа каптоприла, эналаприла или лизиноприла являются антигипертензивными препаратами, более всего склонными вызывать подобную реакцию. Согласно недавним исследованиям, среди 17 больных, обратившихся за 5 лет по поводу ангионевротического отека к врачу, 35 % лечились препаратами-ингибиторами АКФ. По данным другого исследования, у 77 % больных реакция возникла в течение 3 недель от начала лечения.

20. Пациента обследуют по поводу продолжающихся в течение нескольких дней лихорадки, недомогания, высыпания волдырей, артралгий, лимфаденопатии и своеобразной эритемы, расположенной по краям ладоней и подошв. Последние несколько недель он принимает новые лекарства. Какой диагноз наиболее вероятен?
У пациента скорее всего лекарственная сыпь, развившаяся по типу сывороточной болезни, обусловленная иммунными комплексами и активацией комплемента. Отличительным признак — характерная эритема по краям ладоней и подошв, которая наблюдается в 75 % случаев таких высыпаний. Другими типичными проявлениями являются недомогание (100 %), крапивница (90 %), артралгия (50-67 %) и лимфадеиопатия (13 %). Гломерулонефрит, обычно возникающий в виде реакции при сывороточной болезни у животных, для людей не характерен. Реакции наступают спустя 7-21 день после начала приема лекарства, но могут возникнуть сразу же, после первого приема. К препаратам, обычно вызывающим их, относятся бета-лактамные антибиотики, сульфаниламиды, тиоурацил, контрастные вещества для проведения холецистографии и гидантоин.

21. Мужчина жалуется на рецидивирующее высыпание на половом члене, сопровождающееся жжением. Одиночный пузырь, возникший на головке полового члена, заживал 1-2 недели с гиперпигментацией. Такое же поражение за последние 2 года возникало три раза. Что это за болезнь?
Анамнез характерен для фиксированной лекарственной сыпи. Фиксированные лекарственные сыпи — кожные реакции, проявляющиеся повторно в одном и том же месте при очередном приеме лекарства.

Эритематозная бляшка при фиксированной лекарственной сыпи, возникающей после приема гризеофульвина

Обычно сыпь появляется на лице или половых органах, но может возникать в любом месте и проявляться в виде четко очерченного эритематозного поражения, которое часто покрывается пузырями и заживает с гиперпигментацией. Лекарства, способные стать причиной высыпания, — фенолфталеин (в слабительных препаратах), сульфаниламиды, бета-лактамные антибиотики, тетрациклин, барбитураты и препараты золота.

22. Чем красная волчанка, вызванная лекарствами, отличается от идиопатической системной красной волчанки?
Вызванная лекарствами красная волчанка протекает, как правило, легче, чем идиопатическая системная. Обычно она проявляется лихорадкой, недомоганием и артралгиями. Симптомы поражения кожи, слизистых оболочек и ЦНС, а также нарушение функции почек гораздо чаще наблюдаются при идиопатической системной красной волчанке. Антинуклеарные антитела при вызванной лекарствами красной волчанке обычно антигистоновые и против одноцепочечной ДНК, в то время как при идиопатической системной красной волчанке вырабатываются антитела к двухцепочечной ДНК и клетками гладкой мускулатуры. Вызванная лекарствами красная волчанка составляет 5-10 % всех случаев системной красной волчанки. Лечение простое — отмена лекарства.

23. Какими препаратами обычно вызывается лекарственная красная волчанка?
Если больные длительно лечатся прокаинамидом, у 90 % из из них через 2 года появляются антинуклеарные антитела, а у 10-20 % — симптомы красной волчанки. Другие лекарства, часто вызывающие заболевание, включают гидралазин (апрессин), изониазид, хлорпромазин, гидантоин, D-пеницилламин, метилдопа и хинидин.

24. С приемом каких препаратов связано появление узловатой эритемы?
Узловатая эритема, являющаяся одной из форм панникулита с появлением характерных болезненных узлов на передней поверхности голени, чаще всего связана с приемом пероральных контрацептивов. Отмечались случаи возникновения узловатой эритемы после применения сульфаниламидов, препаратов брома и йода.

25. Какие лекарства приводят к появлению лихеноидных высыпаний на коже?
Лихеноидные лекарственные сыпи клинически и гистологически напоминают плоский лишай. Лекарства, имеющие сульфонамидную группу (в частности, тиазидные диуретики), препараты золота, каптоприл, пропранолол и противомалярийные средства наиболее часто вызывают такие реакции.

26. Назовите лекарства, способные вызывать гиперпигментацию и нарушение окраски кожи.
Механизмы действия лекарств, вызывающих гиперпигментацию и нарушение окраски кожи, различны.

27. Какие лекарства вызывают появление субэпидермальных пузырей и эрозий на тыльной поверхности кистей?
Клиническая картина сыпи соответствует таковой при поздней кожной порфирии и, реже, полиморфной порфирии и врожденной копропорфирии. Эту реакцию называют псевдопорфирией, поскольку уровни порфирина остаются нормальными (см. рисунок). Тетрациклины, налидиксовая кислота, фуросемид и другие препараты с сульфонамидной группой, дапсон, напроксен и пиридоксин — вот те препараты, которые чаще всего вызывают псевдопорфирию.

Вызванная тетрациклином псевдопорфирия с образованием геморрагических пузырей на тыльной поверхности кисти

28. Назовите два вещества, обостряющих позднюю кожную порфирию.
Этанол и эстрогены.

29. Белая женщина 30 лет обследуется на предмет высыпания "угрей". На протяжении нескольких предшествующих дней у нее внезапно появились эритематозные фолликулярные папулы и пустулы в области верхней части туловища. За три недели до этого она была госпитализирована по поводу тяжелого обострения системной красной волчанки, которое в настоящее время проходит. Какой диагноз наиболее вероятен?
Скорее всего, это стероидные угри. Анамнез указывает на высокую вероятность того, что в больнице ее начали лечить кортикостероидами. Стероидные угри обычно проявляются воспалительными папулами и пустулами, но комедоны и кисты, как правило, отсутствуют. Сходные высыпания вызываются литием, изониазидом, бромидами и йодидами.

30. Что такое синдром "красной шеи", или "красного человека"? Какой препарат вызывает его?
Синдром "красного человека" является гистаминоподобной реакцией, связанной с внутривенным введением ванкомицина. Она характеризуется зудом, эритемой на верхней части тела и ангионевротическим отеком. Обычно эта реакция не выражена, но иногда может возникнуть сердечно-сосудистый шок. Общая доза лекарства и скорость внутривенного введения ванкомицина влияют на высвобождение гистамина и развитие признаков этого синдрома. Антигистаминные средства эффективно его предотвращают.

31. Опишите типичные проявления варфаринового некроза.
Пациент, как правило, женщина, которой дали нагрузочную дозу варфарина. Через 3-5 дней после начала лечения препаратом у больной появляется один или более очагов поражения на бедрах, ягодицах или грудных железах.

Характерное поражение при варфариновом некрозе, проявляющееся в виде раннего некроза и геморрагического пузыря, окруженных кольцом эритемы

Болезненные и красные вначале, они через непродолжительное время некротизируются с появлением геморрагических пузырей и эритемы по краям (см. рисунок) и образованием некротического струпа.
Быстрое распознавание характерных поражений в типичной ситуации позволяет уменьшить разрушение ткани. Лечение включает прекращение приема варфарина, назначение витамина К (для противодействия эффекту варфарина), гепарина (в качестве антикоагулянта) и концентрата С-белка, очищенного моноклональными антителами. Не исключена последующая хирургическая обработка пораженных участков, трансплантация и даже их ампутация. Варфариновый некроз часто отмечался при низких уровнях С-белка в сыворотке.

32. Всегда ли следует отменять варфарин у таких пациентов?
В большинстве источников утверждается, что варфарин должен быть отменен, но это утверждение спорно. Имеется множество сообщений о больных, продолжавших получать лекарство, у которых не возникало новых поражений кожи, а уже имевшиеся не увеличивались. Одна из причин прекращения применения варфарина является скорее судебно-медицинской — предотвращение подачи иска на предмет неправильного лечения.

33. Где обычно появляется сыпь, обусловленная лекарственной сенсибилизацией кожи к свету?
• Лицо (веки чистые), шея (участок под подбородком чистый), V-образный участок на груди
• Наружные поверхности предплечий и кистей
• Тыльная часть стопы и нижняя часть голени у женщин обычно покрыты сыпью
• Демаркация отмечается на руке по краю короткого рукава рубашки
• Левая рука поражается больше правой, если пациент часто водит автомобиль
• Участок под ремешком от часов остается обычно чистым

34. Какие лекарства вызывают появление сыпи от действия света?
Сульфонамиды (включая тиазидные диуретики и препараты, снижающие уровень сахара в крови), нестероидные противовоспалительные средства (включая пироксикам), фенотиазины, амиодарон, гризеофульвин и хинидин.