В настоящее время известно более 600 лекарственных препаратов, обладающих гепа-тотоксическим действием. Лекарственные поражения печени являются причиной 2-5 % всех госпитализаций по поводу желтухи и 10-20 % всех случаев развития молниеносной формы печеночной недостаточности.

2. Назовите три типа лекарственных поражений печени.

В зависимости от степени повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) выделяют три типа лекарственных поражений печени.

3. Какова хронологическая связь между приемом лекарственных препаратов и развитием гепатита или холестаза?

Как правило, гепатит или холестаз возникают в период от 5 до 90 дней после первого приема лекарственного препарата. В случае гепатоцеллюлярного типа поражения отмена препарата приводит к улучшению биохимических показателей в течение 2-х недель, в то время как при холестатическом или смешанном типе поражения положительная динамика может отсутствовать в течение 4-х недель. Биохимические сдвиги, существующие более длительное время, позволяют предположить наличие сопутствующего заболевания печени или иную этиологию имеющихся нарушений (вирусный или аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склеро-зирующий холангит и т. д.).

4. От каких заболеваний следует дифференцировать лекарственные поражения печени?

Прежде чем поставить диагноз лекарственного поражения печени, необходимо исключить другую возможную этиологию заболевания — вирусную, токсическую, сердечно-сосудистую, наследственную и злокачественную. Помощь в проведении дифференциальной диагностики оказывают тщательный сбор анамнеза, оценка результатов прошлых лабораторных исследований и объективное обследование больного. Доказательства лекарственного поражения печени часто можно получить путем отмены предполагаемого "причинного" препарата и осуществления тщательного наблюдения за пациентом. Биопсия печени показана в тех случаях, когда отмена лекарства не приводит к видимому улучшению, этиология заболевания остается под вопросом или тяжесть поражения такова, что требует дополнительного вмешательства (пересадки печени, терапии стероидными гормонами).

5. Назовите два наиболее распространенных механизма лекарственных поражений печени.

• Прямое или непрямое токсическое действие на гепатоциты (внутренний гепа-тотоксин).
• Идиосинкразическая стимуляция гипериммунных реакций.
Внутренние гепатотоксины — фосфор, четыреххлористый углерод, парацетамол и хлороформ — оказывают прямое повреждающее действие на печень посредством образования ковалентных связей с клеточными макромолекулами (перекисью водорода, перекисными соединениями липидов или гидроксильными радикалами), что, в свою очередь, приводит к нарушению целостности клеточных мембран и инактивации важнейших ферментных систем.
К препаратам, вызывающим идиосинкразические реакции, относятся фенитоин, изо-ниазид, тикринафен, галотан и вальпроевая кислота (вальпроат натрия). Идиосинкразические реакции развиваются независимо от дозы препарата и не воспроизводятся у животных. Клинические проявления гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, эозинофилия) едины у всех пациентов. Механизм повреждающего воздействия этих лекарственных средств изучен плохо.

6. Какие факторы влияют на чувствительность к лекарственным препаратам, способным вызывать поражение печени?

Возраст Молодые люди более чувствительны к аспирину и вальпрое-вой кислоте, пожилые — к изониазиду, галотану и парацетамолу.
Пол У женщин лекарственное поражение печени развивается чаще, вероятно, вследствие меньшей массы тела и подверженности аутоиммунному гепатиту (поражение печени при приеме алкоголя, метилдопы, нитрофурантоина и т. д.).
Способ введения Гепатотоксичность тетрациклина проявляется преимущественно при парентеральном его введении.
Взаимодействие лекарств Вальпроевая кислота усиливает холестаз, вызванный приемом хлорпромазина.
Рифампицин потенцирует гепатотоксичность изониазида. Регулярное употребление алкоголя потенцирует гепатотоксичность парацетамола и изониазида.

7. Назовите две наиболее частые причины развития лекарственного поражения печени.

Алкоголь и парацетамол.

8. В чем заключается гепатотоксическое действие парацетамола?

Парацетамол гепатотоксичен только в очень больших дозах или при ослаблении детоксикационной функции печени. Накопление токсического метаболита, N-ацетилр-бензохинона, вызывает гибель гепатоцитов. Передозировка парацетамола — вторая по частоте причина смерти от отравлений в США.

9. В какой дозе парацетамол становится токсичным?

У больных, не злоупотребляющих алкоголем, парацетамол гепатотоксичен в дозе > 7,5 г. Смертельный исход возможен после приема > 140 мг/кг препарата (10 г для мужчины весом 70 кг). Риск отравления парацетамолом возрастает у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, по причине индукции этанолом системы цитохро-ма Р450, недостаточного питания и низкого уровня глутатиона (внутриклеточного протектора, обычно обнаруживаемого в гепатоцитах).

10. Какова лечебная тактика при ведении пациента с отравлением парацетамолом?

Прогнозировать вероятность повреждения печени и правильно подбирать дозировку парацетамола помогает номограмма Румэка-Мэттью (Rumack-Matthew). Антидотом препарата является N-ацетилцистеин. При отравлении парацетамолом его принимают внутрь сначала в дозе 140 мг/кг, а затем еще 17 раз (через каждые 4 ч) в поддерживающей дозе 70 мг/кг. Если после приема парацетамола прошло менее 4 ч, больному назначают ипекакуану. Целесообразность использования активированного угля остается спорной, т. к. он может уменьшить всасывание антидота.

11. Опишите гепатотоксические эффекты хлорзоксазона.

Хлорзоксазон (парафон форте) — мышечный релаксант центрального действия. Гепатотоксичность препарата проявляется редко и заключается в развитии тяжелого гепатита, включая молниеносную форму печеночной недостаточности. Поражение печени может развиться как через 1 неделю, так и через несколько лет после начала приема хлорзоксазона. Уровень печеночных трансаминаз при этом может превышать 1000 МЕ/л. У большинства пациентов также отмечается гипербилирубинемия. Как правило, отмена препарата является единственной необходимой и вполне достаточной лечебной мерой в данном случае.

12. Какой препарат, часто используемый "для поднятия настроения", обладает ге-патотоксичностью?

По официальным оценкам, 30 млн американцев хоть раз в жизни пробовали принимать кокаин, и около 5 млн принимают его регулярно. Кокаин оказывает гепатоток-сический эффект, выражающийся в появлении желтухи, слабости и общего недомогания. Уровни аминотрансфераз иногда поднимаются до 5000 МЕ/л. Кокаин также может вызывать коагулопатию, рабдомиолиз и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Механизм гепатотоксического действия препарата неизвестен. При биопсии печени обычно выявляется III зона повреждения (возможно, вследствие ишемии). У таких больных поражение печени обусловлено несколькими причинами, в т. ч. наличием вирусов (гепатит В, С или D), приемом лекарственных препаратов (парацетамола) или чрезмерным потреблением алкоголя.

13. Какие анестетики могут вызывать гепатоцеллюлярный тип поражения печени?

Гепатотоксическим действием обладают галотан, энфлуран, метоксифлуран и изофлуран.
Однако каждый раз, когда гепатит возникает в послеоперационном периоде, необходимо исключать другие, не связанные с применением наркотизирующего вещества, причины поражения печени (вирусный гепатит, лекарственный гепатит, повреждение желчного протока, холестаз вследствие перевода на полное парентеральное питание, сепсис, трансфузионный гепатит, ишемическая гепатопатия и т. д.).

Риск развития галстанового гепатита составляет 1/10 000 пациентов, однако возрастает до 7/10 000 при применении галотанового наркоза более двух раз. В течение 2-х недель после операции у 75 % больных с галотановым поражением печени появляются лихорадка, тошнота, кожная сыпь, артралгии и ощущение дискомфорта в животе без определенной локализации. Лабораторные изменения включают эозино-филию, повышение уровня ACT и АЛТ (до 500-1000 МЕ/л) и щелочной фосфатазы (обычно менее чем в 2 раза). Полагают, что причиной возникновения клеточных и гуморальных гиперергических реакций после воздействия галотана является его метаболит трифтороацетил галид, обладающий окислительными свойствами. Вероятность неблагоприятного исхода велика при наличии следующих факторов: быстрое возникновение желтухи после наркоза, ожирение, возраст (старше 40 лет), печеночная эн-цефалопатия и удлинение протромбинового времени. Кортикостероидные гормоны и обменные переливания крови в данном случае неэффективны, и смертность при молниеносном галотановом гепатите составляет примерно 80 % (если больному не произведена пересадка печени).

14. У каких пациентов имеется риск поражения печени при приеме изониазида? 

Через 4-6 месяцев после начала лечения изониазидом может развиться гепатит, часто протекающий в скрытой форме. У некоторых больных отмечаются гриппоподоб-ные симптомы. У 20 % больных повышаются уровни ACT и АЛТ, однако активность аминотрансфераз обычно спонтанно нормализуется. Риск возникновения гепатита с развернутой клинической картиной составляет 0,3 % у лиц в возрасте от 20 до 34 лет, 1,2 % — от 35 до 49 лет и 2,3 % — старше 50 лет. Гепатотоксичность изониазида увеличивается при одновременном назначении рифампина. Изониазид усиливает токсичность парацетамола вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р450. Для предотвращения токсического действия изониазида необходимо проводить скри-нинговое обследование пациентов, направленное на выявление лиц, злоупотребляющих алкоголем и страдающих заболеваниями печени или почек. Наличие хронических заболеваний печени не является абсолютным противопоказанием к использованию изониазида. Однако следует четко обосновывать показания к его применению и осуществлять более внимательный контроль за такими пациентами в процессе лечения. American Thoracic Society рекомендует выдавать препарат ежемесячно. Больные должны немедленно сообщать о появлении у них продромальных симптомов. Пациентам старше 35 лет необходим периодический контроль уровня АЛТ. Если он превышает 100 МЕ/л в течение длительного времени, целесообразно пересмотреть тактику лечения.

15. Опишите клиническую картину поражения печени при употреблении фенитоина.

Известно, что фенитоин может вызывать развитие аллергического гепатита, холеста-за, гранулематозной болезни печени и даже молниеносной печеночной недостаточности. Симптомы поражения печени, как правило, возникают в течение первых восьми недель после начала лечения фенитоином. Метаболитом, оказывающим гепато-токсическое действие, является ареновый оксид. К системным проявлениям относятся фарингит, лимфаденопатия и атипичный лимфоцитоз (или синдром псевдолимфомы). Имеется несколько сообщений об успешном лечении острого гепатита, обусловленного приемом фенитоина, кортикостероидными гормонами.

16. Какие препараты вызывают развитие хронического гепатита и цирроза печени? 

Изониазид, метотрексат, метилдопа, нитрофурантоин, оксифенизатин, перексилина малеат и тразодон.

17. Какова клиническая картина гепатоцеллюлярного поражения, вызванного препаратом метилдопа(альдометом)?

Поражение печени обычно возникает в течение 6-12 недель после начала терапии альдометом. Поэтому первые четыре месяца лечения необходимо периодически определять уровень аминотрансфераз в сыворотке крови. Гепатотоксическое действие препарата чаще проявляется у женщин; при этом клиническая картина может симулировать аутоиммунный "люпоидный" гепатит.

18. Какова клиническая картина гепатоцеллюлярного поражения, вызванного нитрофурантоином?

Гепатотоксический эффект нитрофурантоина обычно характеризуется развитием хо-лестаза. Наиболее частые симптомы — лихорадка, кожная сыпь и эозинофилия. Описано более 100 случаев возникновения хронического активного гепатита у больных, принимавших нитрофурантоин (большинство больных — женщины; длительность приема препарата — более 6 месяцев). К лабораторным проявлениям заболевания относятся высокие уровни аминотрансфераз в сыворотке крови, повышение уровня гамма-глобулина, наличие HLA-BS-маркеров гистосовместимости и, часто, аутоиммунных маркеров (антиядерных антител).

19. Какое слабительное средство вызывает развитие хронического гепатита?

Оксифенизатин. В настоящее время слабительные средства, содержащие оксифени-затин, в США не применяются.

20. Какие препараты, используемые для лечения артрита, могут вызывать поражение печени?

21. Назовите два типа холестатического поражения печени.

Воспалительный и застойный холестаз.

22. Перечислите препараты, наиболее часто приводящие к развитию холестаза.
 

23. При использовании какого химиотерапевтического препарата возникает картина склерозирующего холангита?

Таковая наблюдается при применении флоксуридина. Более чем у 30 % больных, которым препарат селективно вводился в печеночную артерию, в последующем отмечались обширные повреждения желчных протоков и развитие холестаза.

24. Перечислите препараты, вызывающие смешанный (холестаз + гепатит) тип поражения печени.

Амитриптилин Амоксициллин Ампициллин Ибупрофен Имипрамин Каптоприл Карбамазепин Напроксен Нитрофурантоин Ранитидин Сулиндак Сульфонамиды Токсические масла Триметоприм-сульфаметоксазол Фенилбутазон Флутамид Хинидин Циметидин

25. Назовите три типа лекарственного стеатоза (жировой дистрофии печени). Применение каких препаратов приводит к его развитию?

26. Каковы особенности поражения печени, вызванного применением амиодарона?

Амиодарон — это йодсодержащий бензофуран, который применяется в Европе при стенокардии и в качестве антиаритмического средства. Препарат накапливается в ли-зосомах, где образует комплексные соединения с фосфолипидами и подавляет действие лизосомальных фосфолипаз.

27. Какова тактика ведения больных, длительно получающих метотрексат, направленная на выявление у них хронического гепатита и цирроза печени?

Метотрексат назначают больным, страдающим псориазом, устойчивым к другим препаратам, и ревматоидным артритом. Пациентам с псориазом показано выполнение биопсии печени через 2-4 месяца после начала лечения, а в последующем — после приема каждых 1,0-1,5 г препарата, обладающего кумулятивным свойством.
Считается, что у больных с ревматоидным артритом метотрексат оказывает менее выраженное гепатотоксическое действие. Выполнение биопсии печени до начала лечения (за исключением случаев, когда у пациентов имеется документально подтвержденное заболевание печени) не рекомендуется. Показано контрольное определение уровней печеночных ферментов. Если уровень ACT или АЛТ превышает 3-кратную норму, лечение метотрексатом следует прекратить. Биопсию печени целесообразно выполнять каждые 2-3 года или после приема каждых 1,5 г препарата.

28. Каковы гистологические стадии поражения печени при лечении метотрексатом? Гистологические стадии поражения печени
 

29. Определите дальнейшую тактику лечения на основании гистологических находок.

I Продолжать лечение; повторить биопсию после приема 1,0-1,5 г кумулятивной дозы.
II Продолжать лечение; повторить биопсию после приема 1,0-1,5 г кумулятивной дозы.
IIIA Продолжать лечение; повторить биопсию через 6 месяцев. IIIB Метотрексат следует отменить; в исключительных случаях требуются повторные контрольные гистологические исследования.
IV Метотрексат следует отменить; в исключительных случаях требуются повторные контрольные гистологические исследования.

30. Что такое облитерирующий эндофлебит печеночных вен? Какие препараты могут вызывать это заболевание?

Облитерирующий эндофлебит печеночных вен поражает преимущественно терминальные венулы и вены печени. Заболевание характеризуется развитием гепатомега-лии, асцита, периферических отеков, желтухи, повышением массы тела и появлением болей в правом подреберье, вызванных растяжением капсулы печени. Уровни ами-нотрансфераз в норме или умеренно повышены. Для постановки диагноза часто требуется выполнение биопсии печени. При гистологическом исследовании выявляются склеротические изменения вокруг венул и вен, расширенные переполненные кровью синусы и геморрагические некрозы.

31. Какие препараты вызывают развитие аденом печени?

До появления пероральных контрацептивов аденомы печени встречались крайне редко. После того как в 1970 г. была показана связь между применением противозачаточных таблеток и образованием аденом печени, появилось множество дополнительных сообщений, подтверждающих данный факт. После пяти лет использования пероральных контрацептивов риск возникновения аденом печени возрастает в 116 раз. Прекращение приема эстрогенсодержащих препаратов часто приводит к обратному развитию аденом, а беременность — к рецидивированию заболевания. Причиной появления аденом печени может стать и применение анаболических стероидных гормонов. Опухоль, как правило, характеризуется отсутствием клинической симптоматики, однако иногда проявляется неприятными ощущениями и болями в животе, ге-патомегалией и геморрагиями.

32. Что такое печеночная пурпура (пелиоз)? Какие препараты вызывают развитие этого заболевания?

При пелиозе в печени обнаруживаются полости, наполненные кровью, которые возникают при повреждении синусоидов. Как правило, заболевание протекает бессимптомно, но способно приводить к развитию кровоизлияний в печень или печеночной недостаточности. Причиной образования пелиоза считается применение анаболических стероидных гормонов и пероральных контрацептивов.

33. Какие три сосудистые заболевания печени могут быть вызваны применением лекарственных препаратов?

34. Назовите три наиболее распространенные опухоли печени, развитие которых связано с применением лекарственных препаратов.

35. Известно более 50 препаратов, вызывающих развитие гранулем печени. Назовите самые распространенные из них.

36. Прием каких препаратов, используемых для лечения эндокринных заболеваний, приводит к поражению печени?

Сульфонилмочевина (толбутамид, толазамид, глипизид, ацетогексамид, глибурид, хлоропропамид). Хлоропропамид, глипизид, толазамид и толбутамид вызывают хо-лестатический тип поражения печени, а остальные препараты — гепатоцеллюлярный или смешанный. Полагают, что патогенетический механизм повреждения основан на развитии реакции гиперчувствительности. Перекрестных реакций между хлорпро-памидом и толбутамидом не отмечено.
Производные тиомочевины (пропилтиоурацил, метимазол) вызывают гепатоцеллюлярный или холестатический тип поражения печени.
Производные стероидных гормонов (анаболические стероидные гормоны, перораль-ные контрацептивы, тамоксифен, даназол, глюкокортикоидные гормоны) вызывают холестатический или каналикулярный (канальцевый) тип поражения печени. Препараты, снижающие уровень липидов в крови (ниацин, ингибиторы HMG-CoA редуктазы). При использовании ниацина (никотиновой кислоты) возникает смешанный, холестатически-гепатоцеллюлярный, тип поражения печени (чаще всего при длительном непрерывном приеме препарата или при систематическом его применении в дозе более 3 г/сут). При терапии ниацином рекомендуется регулярная оценка уровней печеночных ферментов в крови и отмена препарата в случае их повышения. Ло-вастатин — наиболее часто назначаемый ингибитор HMG-CoA редуктазы при гипер-холестеринемии. Терапия ловастатином, как правило, сопровождается незначительным увеличением уровней аминотрансфераз в сыворотке крови, которые после отмены препарата быстро снижаются до нормальных.

37. Какие препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний вызывают поражение печени?

38. Какие наиболее часто используемые антимикробные препараты вызывают поражение печени?