Учебное пособие: Фармакология лекарственных веществ

Взаимодействие при распределении.

Распределение ЛС зависит от степени кровоснабжения органов и тканей. При ХСН в результате снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого диуретика достигает точки приложения, и диуретический эффект ослабляется. Применение ЛС с положительным инотропным действием (сердечных гликозидов, добутамина) приводит к улучшению кровоснабжения почек и к усилению эффекта петлевых диуретиков.

Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови. Многие ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При поступлении в общий кровоток ЛС с более высоким сродством к белкам крови способно вытеснить из связи с ними другое ЛС, что приводит к увеличению концентрации в крови свободной фракции последнего, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе и нежелательные эффекты.

Взаимодействие при метаболизме (биотрансформации).

ЛС могут вызывать как повышение активности ферментов метаболизма ЛС, так и ее снижение. При снижении активности ферментов (ингибировании) концентрация ЛС в крови повышается, что может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Фторхинолоны ингибируют фермент участвующий в метаболизме теофиллина, поэтому при сочетании этих препаратов концентрация теофиллина в крови повышается в 4-5 раз, что приводит к усилению его кардиотоксичности. Сочетание варфарина и сульфаниламидов приводит к усилению антикоагулянтного эффекта и повышению риска кровотечений.

Взаимодействие при выведении.

Взаимодействие при выведении может осуществляться вследствие изменения скорости клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и канальцевой секреции. Сочетание ЛС, снижающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющимися преимущественно путем пассивной фильтрации, приводит к развитию нежелательных лекарственных реакций. Фуросемид повышает концентрацию аминогликозидов и повышает риск их нефротоксичности. Аминогликозиды вследствие уменьшения количества функционирующих клубочков могут способствовать накоплению в организме других ЛС, например дигоксина.

Фармакодинамическое взаимодействие – влияние одного ЛС на процесс возникновения и реализации фармакологического эффекта другого ЛС.

В зависимости от конечного результата фармакодинамического взаимодействия ЛС различают антагонизм и синергизм.

Антагонизм – взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или устранению фармакологических эффектов одного или обоих ЛС. Примером может служить снижение нестероидными противовоспалительными препаратами эффективности антигипертензивных ЛС (ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов.

Синергизм – однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем у каждого ЛС в отдельности. В результате синергического взаимодействия усиливаются основные и/или побочные эффекты. Например, пропранолол и верапамил оказывают отрицательное инотропное и хронотропное действия, а также угнетают AV-проводимость. Поэтому при сочетании этих препаратов фармакологические эффекты усиливаются, что может быть причиной осложнений терапии. Гипогликемическое действие нисулина может значительно усилиться пероральными гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины), что иногда используют в лечебных целях, но с осторожностью, так как может развиться тяжелая гипогликемия. Комбинированное применение теофиллина с агонистами β2-адренорецепторов оказывает более сильное бронхорасширяющее действие, чем при монотерапии этими ЛС, однако при этом повышается риск развития нарушений ритма сердца. Изменение кишечной микрофлоры, вызываемое антимикробными средствами, приводит к нарушению синтеза ими витамина К и, тем самым, потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия.

Взаимодействие ЛС с компонентами пищи.

При приеме ЛС внутрь их взаимодействие с компонентами пищи происходит в основном на уровне всасывания. Может возникнуть замедление, ускорение и нарушение всасывания лекарственного препарата в кишечнике. Например, пища замедляет развитие анальгезирующего действия ненаркотических анальгетиков, эффектов блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов. Продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке (соки, напитки, содержащие кофеин) тормозят всасывание эритромицина и пенициллинов, а повышающие рН (молоко и молочные продукты) – всасывание клотримазола, кетоконазола.

Продукты, содержащие кальций (молоко, сыры, мороженое, йогурт), образуют с ЛС невсасывающие хелатные комплексы, угнетают всасывание тетрациклинов, ципрофлоксацина.

Животные жиры способствуют всасыванию теофиллина, углеводы – снижают.

Употребление продуктов, содержащих большое количество соли и антигипертензивных ЛС приводитк снижению эффективности последних. Продукты, содержащие калий (сухофрукты, абрикосы, бананы, апельсины), могут способствовать гиперкалиемии при применении спиронолактона, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензиновых рецепторов.

Рекомендации по применению некоторых ЛС в зависимости от приема пищи.

Лекарственные средства, которые следует принимать натощак (за 1 час до еды или через 3 часа после еды): ампициллин, бисакодил, каптоприл, цефаклор, эритромицин, пенициллины, сукральфат, тетрациклины.

Лекарственные средства, которые следует принимать во время еды: ацетилсалициловая кислота, НПВС, глюкокортикоиды, гризеофульвин, интраконазол.

Лекарственные средства, которые следует принимать до еды (за 30 мин): пероральные гипогликемические средства.

Взаимодействие ЛС с компонентами табачного дыма.

Распространенность курения в России одна из самых высоких в мире. Табачный дым содержит более сотни химических соединений, способных изменять фармакокинетику и фармакодинамику некоторых ЛС, что необходимо учитывать при проведении фармакотерапии у пациентов, курящих табак. Наибольшее влияние на фармакокинетику оказывают полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма. ПАУ ускоряют метаболизм теофиллина, кофеина, пропранолола, некоторых психотропных препаратов и снижают их концентрацию в крови, ослабевает их действие. Никотин ослабляет гипотензивный и антиангинальный эффект β-блокаторов.

Взаимодействие ЛС с алкоголем.

Взаимодействие ЛС с алкоголем может привести к серьезным нежелательным лекарственным реакциям. Основной путь биотрансформации алкоголя – окисление его в печени с участием ферментов. Ряд ЛС (метронидазол, фуразолидон, цефалоспорины, клотримазол) угнетают активность этих ферментов, поэтому при приеме алкогольсодержащих напитков у пациентов развивается синдром, проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покраснением лица, чувством жара, ознобом, ощущением стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в голове, сердцебиением). При проведении фармакотерапии перечисленными средствами следует предупредить больного о недопустимости приема напитков и лекарственных форм, содержащих алкоголь, в течение всего периода лечения и последующих 3 дней после его окончания.

Алкоголь также влияет на метаболизм ЛС. При однократном приеме в больших дозах алкоголь повышает концентрацию в крови варфарина и усиливает его антикоагулянтный эффект. Длительное применение алкоголя вызывает снижение в крови варфарина, андрогенных ЛС, анаболических стероидов, что приводит к ослаблению их эффектов и необходимости повышения дозы. На фоне хронического употребления алкоголя усиливается гепатотоксическое действие парацетамола.

Большое клиническое значение имеет усиление алкоголем угнетения ЦНС, вызываемое ЛС (наркотическими анальгетиками, антидепрессантами, барбитуратами, блокаторами Н1-гистаминорецептов, метоклопрамидом, нейролептиками, противосудорожными препаратами). Алкоголь потенцирует действие клофелина, нифедипина, β-адреноблокаторов, нитратов. При сочетании перечисленных препаратов, особенно клофелина с алкоголем, может развиться коллапс. Алкоголь потенцирует также действие ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля, что может привести к развитию геморрагических осложнений.

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС при проведении фармакотерапии, а также четко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

Тема 6: Клиническая фармакология антиангинальных средств

Angina pectoris (лат.) - это грудная жаба. Современное название этого заболевания - стенокардия. А препараты для ее лечения получили названия антиангинальные.

ИБС – заболевание, способное непосредственно вести к смерти или инвалидизации. В основе патогенеза - ишемия миокарда.

Главной причиной ИБС является атеросклеротическое поражение коронарных артерий с уменьшением их просвета или полной обтурацией, зависящее от возникновения дисбаланса между поступлением в субэндотелиальный слой холестерина (в основном в форме окисленных липопротеидов низкой плотности – ЛПНП) и удалением его оттуда с помощью ЛПВП. Окисленные ЛПНП (наряду с гипертонией) провоцируют вазоспазм и воспаление, дестабилизирующие бляшку. Клиника возникает, когда просвет коронарного сосуда перекрыт примерно на 70-80%.

Пути фармакологической коррекция ишемии могут быть следующими:

1. Снижение потребности миокарда в кислоте за счет:

1) снижения частоты сердечных сокращений;

2) снижения силы сокращения.

2. Снижение тонуса коронарных сосудов и, как следствие, усиление коронарного кровотока. Но большинство коронаролитиков вызывает “синдром обкрадывания”, то есть кровь из зоны ишемии оттекает в расширенные препаратом другие сосуды сердца, еще более обедняя ишемизированную зону кислородом и питательными веществами.

3. Улучшение реологических свойств крови и снижение риска тромбообразования.

4. Снижение прогрессирования атеросклероза и стабилизация существующих бляшек.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Основные классы применяемых на современном этапе антиангинальных средств следующие:

1. Нитраты;

2. b - адреноблокаторы;

3. Блокаторы кальциевых каналов;

4. Препараты, улучшающие микроциркуляцию крови и дезагрегаты.

Для лечения стабильной стенокардии (покоя и напряжения) - эти группы назначаются как в различных сочетаниях (1+2+3+4; 1+2+3; 2+3; 1+3 и т.д.), так и в качестве монотерапии при начальных стадиях заболевания. Охарактеризуем антиангинальные препараты.

1. НИТРАТЫ

Нитраты – классические антистенокардитические средства. Это, пожалуй, главные средства для терапии ИБС.

Фармакодинамика: венозная вазодилятация, в результате которой:

1) снимаются спазмы коронарных сосудов;

2) уменьшается нагрузка на миокард, т.к. кровь депонируется в расширенной венозной сети, и уменьшается возврат крови к сердцу.

Сосудорасширяющий эффект нитратов связан с высвобождением из исходной молекулы оксида азота, который вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов, тормозит агрегацию тромбоцитов, их адгезию к сосудистой стенке.

Вследствие расширения венозных сосудов венозные вазодилататоры уменьшают преднагрузку, а артерий – постнагрузку на сердце, что в конечном итоге приводит к уменьшению наполнения левого желудочка в диастолу, снижается ударный объем, что вызывает уменьшение потребности миокарда в кислороде. Это способствует восстановлению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

У больных с резко увеличенным тонусом коронарных артерий нитраты способствуют его снижению. Мелкие коронарные артерии расширяются в большей степени, чем крупные, увеличивается коллатеральный кровоток.

Другие эффекты венозных вазодилататоров – расширение сосудов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов (бронхов, мочевыводящих путей, матки, ЖКТ).

Выдающийся отечественный кардиолог Вотчал в 60-е годы обращался к своим больным: “Не терпите боль”.

Нитроглицерин – эталонный препарат. Таблетки нитроглицерина созданы для купирования приступов стенокардии. Их принимают под язык с интервалом рассасывания в 3-5 минут не только при первых признаках дискомфорта в области сердца, но и для профилактики ангинозной боли в ситуациях, которые, по опыту больного, могут ее спровоцировать (например, при выходе на морозную улицу).

Если последовательный прием 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэрозоля изосорбида динитрата) в течение 15-20 мин не купировал приступ, необходимо исключить инфаркт миокарда. Если нитраты принимать при температуре воздуха выше 24-26 С, все фармакологические эффекты усиливаются.

Принимая таблетку, надо прекратить физическую нагрузку, желательно сидеть с опущенными вниз ногами. Хранить в непроницаемых для света флаконах, не более 6 мес.

Следует помнить, что нитроглицерин обладает чрезвычайно коротким Т1/2, равным 5 мин., нироглицерин разрушается ферментными системами печени буквально при первом прохождении через нее. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, из которых лекарственное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ. В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, так как лекарственное вещество из них в небольших количествах и стабильно поступает в кровь, минуя печень. Длительность действия мази с нитроглицерином равна 4-8 ч. Пластыри, содержащие нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длительное действие (до 24 ч).

Для предупреждения приступов стенокардии назначают пролонгированные формы нитроглицерина.

Сустак, нитронг практически не используются, т.к. они короткодействующие, не контролируют приступы стенокардии в течение суток.

Производные изосорбида динитрата (нитросорбит, изокет, кардикет).

Нитросорбит 10-20 мг действует всего 3 часа, т.е. 6-8р в сут

Кардикет 20, 40, 60, 80, 120 мг (ретарды), макс сут доза – 240 мг, 2 раза в сутки.

Т.к. это нитроглицерин, возможны расширение вен черепа, головная боль, распирание. Поэтому лучше сочетать с циннаризином или стугероном.

Препараты изосорбида-5-мононитрата более эффективны:

мономак 20 и 40 мг, эфокс 10,20 мг 2 раза в сутки, эфокс-лонг 50 мг 1 раз в сут, моночинкве 10 мг 2 раза в сут в капс, по 40 и 50 мг 1 раз в сутки. Эти препараты могут работать и при плохом состоянии печени, т.к. они через нее не проходят.

Любые нитраты дают всего 5-6 нед, т.к. дальше развивается толерантность, эффекта нет. Надо делать перерыв. Для профилактики толерантности используют прерывистую схему дозирования (безнитратный период в плазме крови), например в 8ч утра и в 15 ч дня. 6-8 часовой безнитратный период предупреждает развитие толерантности.

Единственным отечественным препаратом, содержащим микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, обеспечивающим длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности является оликард-40-ретард.

Нитраты – симптоматическое лечение. Они не снижают риск развития ИМ.

Побочные эффекты:

1. Рефлекторная тахикардия.

2. Головные боли, снимающиеся приемом анальгетиков и не являющиеся противопоказанием к приему нитроглицерина.

Убедите больного в том, что головная боль после нитроглицерина не опасна, смертельна сердечная боль. Применение ментола, повышающего тонус вен головного мозга, ослабляет побочный эффект нитроглицерина.

3. Снижение АД, более выраженное при приеме препаратов в положении стоя. Поэтому рекомендуют принимать нитраты в положении сидя.

4. Важный побочный эффект нитратов – синдром отмены. Имеются сообщения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже смерти пациентов через 1-2 дня после прекращения приема нитратов.

Противопоказания:

1. Выраженная артериальная гипотония.

2. Повышенное внутричерепное давление.

3. Выраженная анемия.

4. Глаукома.

5. Гиповолемия.

Аналогом нитратов по механизму действия считается молсидомин (корватон). 2-8 мг в сут. Может быть активен при толерантности к нитратам.

2. b-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

b-адренорецепторы расположены в сердце, бронхах, кишечнике, матке. Именно эти органы и реагируют на прием b-блокаторов. b1-рецепторы расположены в сердце, мозге, ЮГА почек, b2-рецепторы – в бронхах, матке, ЖКТ, мочевом пузыре.

Неселективные b-блокаторы - это анаприлин (обзидан), пропранолол, вискен, соталол, надолол. Они уменьшают частоту сердечных, снижают артериальное давление, но обладают массой нежелательных воздействий на другие органы, поэтому:

1) могут вызвать бронхоспазм у лиц, страдающих бронхиальной астмой;

2) усиливают секрецию пищеварительных желез, ограничивающих применение при патологиях желудочно-кишечного тракта (язв. болезни, колитах и т.д.).

3) вызывают активацию синтеза гликогена из глюкозы, что может привести к гипогликемии, пролонгируют сахароснижающий эффект инсулина, что запрещает их использование при сахарном диабете.

Кардиоселективные b-блокаторы воздействуют только на сердце, уменьшая частоту сердечных сокращений, сократимость и напряжение миокарда, а, следовательно, и потребность миокарда в кислороде, снижается уровень артериального давления. Вследствие угнетения проводимости и автоматизма препараты обладают антиаритмическим действием. Блокируя β1-рецепторы почек, они угнетают секрецию ренина, а следовательно и ангиотензина, что наряду со снижением сердечного выброса приводит к снижению АД и определяет эффективность β-блокаторов как антигипертензивных средств.

К ним относятся атенолол, бетаксолол, метопролол, бисопролол. Их осторожно можно назначать при сопутствующих хронических обструктивных заболеваниях легких, СД, нарушениях периферического кровообращения, беременности.

Наиболее широко при ИБС используется «родоначальник» группы – пропранолол. Хорошо исследовании и широко применяется при ИБС метопролол. Эффективная доза варьирует от20 до 160 мг в сут. Другие β-блокаторы при ИБС используют значительно реже, так как они слабее. Хорошим ориентиром считается ЧСС – желательно добиться 50-60 в покое и не выше 90-100 при физической нагрузке. Если больной начал лечиться β-блокаторами, прием препарата следует продолжать до тех пор, пока не появятся серьезные противопоказания.

Показания к применению:

1.  Стенокардия напряжения, острый ИМ.

2.  Артериальная гипертензия.

3.  Профилактика желудочковых и предсердных аритмий.

4.  Профилактика повторного ИМ.

5.  Профилактика внезапной смерти.

6.  ХСН (карведилол, метопролол, бисопролол).

7.  Системные заболевания с повышением влияния симпатической нервной системы – тиреотоксикоз, алкогольная абстиненция.

Все b-блокаторы обладают следующими побочными эффектами:

1. Ухудшение почечного кровотока.

2. Ухудшение липидного спектра крови: повышается уровень ЛПНП, а уровень ЛПВП – снижается, что ведет к повышению индекса атерогенности.

3. Вызывают синдром “отмены”, проявляющийся в тахикардии, повышении потребности сердца в кислороде после резкой отмены b-блокатора, грозящими осложнениями вплоть до инфаркта миокарда, гипертонического криза. Необходимо постепенное снижение дозы перед отменой 50% в 3 дня. Назначаются b-блокаторы так же постепенно, под контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений, через 5 дней повышая дозу.

Рациональное сочетание препаратов этой группы с нитратами, которые вызывают тахикардию.

4. Синусовая брадикардия.

5. Артериальная гипотензия.

6. Усиление признаков нарушения периферического кровообращения.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11