Реферат: Механизм действия отравляющих веществ на основе фосфорорганических соединений. Способы определения и защиты

Реферат: Механизм действия отравляющих веществ на основе фосфорорганических соединений. Способы определения и защиты

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

имени В.Г.БЕЛИНСКОГО

Реферат по клинической биохимии

Тема: «МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ОТРАВЛЯЮЩИХ ВЕЩЕСТВ НА ОСНОВЕ ФОСФОРООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ. СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ЗАЩИТЫ»

Выполнил: студент гр. БХ-41

Маров Николай

Проверил: Генгин М.Т.

Савченко Р.П.

Пенза,

2005

Содержание

Введение

Физические и химические свойства ФОС

Механизм действия ФОС

Влияние ФОС на различные системы и метаболиты

Действие ФОС на ферменты

Механизм инактивирования холинэстеразы ФОС

Реактивирование холинэстеразы, угнетённой ФОС

Общие представления о механизме действия ФОС

Симптомы отравления

Способы проникновения

Способы идентификации ФОС

Способы защиты

Первая помощь при отравлениях ФОС

Заключение

Введение

В настоящее время военные специалисты рассматривают нервно-паралетические отравляющие вещества как наиболее перспективные для использования в качестве ОВ смертельного действия. К этой группе отравляющих веществ относятся чрезвычайно высокотоксичные фосфороорганические соединения - зарин, зоман, V-газы. Вызывая поражение нервной системы, они оказывают резко выраженное общетоксическое действие.

Все нервно-паралитические средства принадлежат к классу фосфорорганических соединений.

Химические вещества нервно-паралитического действия воздействуют на организм через органы дыхания, кожу (в парообразном и капельножидком состоянии), а также при попадании в желудочно-кишечный тракт вместе с пищей и водой (то есть обладают многосторонним поражающим действием). Стойкость их летом - более суток, зимой - несколько недель и даже месяцев; для поражения человека достаточно их ничтожного количества.

Физические и химические свойства ФОС

В чистом состоянии все нервно-паралитические средства – бесцветные и по существу не имеющие запаха жидкости. Нервно-паралитические средства сильно различаются по летучести. Вещество VX похоже на нелетучее липкое смазочное масло, поэтому оно классифицируется как стойкое ХБ-средство. Его главное действие проявляется при прямом контакте с кожей. Зарин, с другой стороны, – высоколетучая жидкость, которая в основном поглощается через дыхание. Зоман и табун по летучести занимают среднее положение между VX и зарином. Группа отравляющих веществ нервно-паралитического действия объединяет соединения, специфически нарушающие нормальное функционирование нервной системы с появлением судорог, переходящих в параличи.

Действие на нервную систему характерно для многих сильнодействующих ядов, но исторически в данной группе рассматриваются только производные фосфорной и алкилфосфоновых кислот общей формулы:

где R—алкил или алкоксигруппа; R'—алкокси-, алкил-меркапто-, замещенная при атоме азота аминогруппа; Х—заместитель, связь которого с атомом фосфора менее устойчива по сравнению с R и R'. Это могут быть F, CN, ацилокси-, диалкиламиноэтилмеркапто-, нитрофеноксигруппа, остаток замещенных фосфорной или алкилфосфоновых кислот.

Механизм действия ФОС

Строение и виды синапсов

Термин синапс (от греческого sy'napsys - соединение, связь) ввел И. Шеррингтон в 1897 году. В настоящее время синапсами называют специализированные функциональные контакты между возбудимыми клетками (нервными, мышечными, секреторными), служащие для передачи и преобразования нервных импульсов. По характеру контактирующих поверхностей различают: аксо-аксональные, аксо-дендритические, аксо-соматические, нервно-мышечные, нейро-капиллярные синапсы. Электронно-микроскопические исследования выявили, что синапсы имеют три основных элемента: пресинаптическую мембрану, постсинаптическую мембрану и синаптическую щель.

Передача информации через синапс может осуществляться химическим или электрическим путем. Смешанные синапсы сочетают химические и электрические механизмы передачи. В литературе на основании способа передачи информации принято выделять три группы синапсов - химические, электрические и смешанные.

Метаболизм медиаторов. Ацетилхолин, выделяемый окончаниями холинэргических нейронов, гидролизуется до холина и ацетата ферментом ацетилхолинэстеразой. Продукты гидролиза на постсинаптическую мембрану не действуют. Образующийся холин активно поглощается пресинаптической мембраной и взаимодействуя с ацетилкоферментом А, образует новую молекулу ацетилхолина.

Аналогичный процесс происходит и с другими медиаторами. Другой хорошо изученный медиатор - норадреналин выделяется постганглионарными синаптическими клетками и хромаффинными клетками мозгового слоя надпочечников.

Синаптическая модуляция

Биохимические процессы, осуществляющиеся в синапсе, в значительной степени подвержены влиянию различных факторов - в первую очередь, химических. Так, ацетилхолинэстераза может быть инактивированна некоторыми нервно-паралитическими веществами и инсектицидами. В этом случае ацетилхолин накапливается в синапсах. Это приводит к нарушению реполяризации постсинаптической мембраны и инактивированию холинорецепторов. В результате нарушается деятельность межнейронных и нервно-мышечных синапсов и быстро наступает гибель организма.

Холинорецепторы, возбуждаемые ацетилхолином, обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым фармакологическим средствам. На этом основано выделение так называемых: 1) мускариночувствительных и 2) никотиночувствительных холинорецепторов, то есть М- и Н -холинорецепторы. М -холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинэргических (парасимпатических) волокон, а также в ЦНС (кора, ретикулярная формация). Н -холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к фармакологическим веществам разных Н-холинорецепторов неодинакова, что позволяет выделять Н-холинорецепторы ганглиев и Н-холинорецепторы скелетных мышц.

Механизм действия ацетилхолина. Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы Na проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны. Это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки (вторичный мессенджер - циклический гуанозинмонофосфат - цГМФ).

Действие ацетилхолина очень кратковременно, он разрушается (гидролизуется) ферментом ацетилхолинэстеразой.

При отравлении ФОС происходит угнетение активности холинэстеразы крови и органов.

Влияние ФОС на различные системы и метаболиты

Способность ФОС быстро и прочно связываться с белками тканей определяет некоторые важные особенности распределения ФОС в организме. Так фосфороорганические вещества накапливаются преимущественно в том органе, который оказывается первый на их пути и, следовательно, характер распределения ФОС в организме зависит от способа введения их в организм.

Особенности распределения ФОС в организме, в частноти их способность проникать через гематоэнцефалический барьер, в значительной степени зависят от из строения и в первую очередь от наличия свободного электрического заряда в их молекуле.

Однако было замечено, что некоторые ткани способны уменьшать степень отравляющего воздействия ФОС. Например, даже кратковременный контакт некоторых ФОС с плазмой или сывороткой крови приводит к быстрой детоксикации ядов.

В целях проведения патофизиологического анализа действия ФОС можно разбить на следующие основные группы:

1)  расстройства функции дыхания;

2)  нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы;

3)  расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта;

4)  двигательные расстройства;

5)  нарушения зрения;

6)  нарушения высшей нервной деятельности.

Расстройства функции дыхания.

Нарушения функционирования дыхательного аппарата при отравлении ФОС складываются из следующих основных патогенетических факторов:

1)  бронхоспазма;

2)  действия на дыхательный центр;

3)  паралича дыхательной мускулатуры.

Бронхоспазм обязан своим происхождением действию ФОС на холино реактивные системы бронхов. Это доказано тем, что бронхоспазм легко воспроизводится на изолированных и денервированых лёгких, не устраняется перерезкой блуждающих нервов, но может быть подавлен атропином. Бронхоспазм возникает и после перерезки диафрагмального нерва, что исключат прямое влияние диафрагмы в его патогенезе.

Действие на дыхательный центр. Изменяя функции дыхательного центра, наступающее под влиянием введения ФОС, могут зависеть от ряда факторов. Здесь приходится учитывать как рефлекторные влияния, так и непосредственное действие ядов на дыхательный центр.

Нарушение функции дыхательной мускулатуры. ФОС вызывают снижение проводимости в нервно-мышечных синапсах, вплоть до полного блока, что приводит к параличу дыхательной мускулатуры.

Нарушения нервно-мышечной проводимости, вызываемые ФОС, в значительной степени зависят от угнетения активности холинэстеразы и резкого увеличения чувствительности поперечно-полосатых мышц к ацетилхолину.

Нарушения функции сердечно-сосудистой системы.

В опытах на интактных животных непосредственное влияние ФОС на ССС трудно поддаётся оценке из-за преобладания дыхательных расстройств, которые приводят к вторичным нарушениям кровообращения и являются причиной смерти животных. Поэтому основные данные о действии ФОС на ССС были получены в опытах на животных, находящихся под искусственным дыханием. Это позволило установить, что ФОС в токсических дозах вызывают значительное изменение кровяного давления и расстройства сердечной деятельности вплоть до атриовентрикулярной блокады, т.е. такие изменения кровообращения, которые в свою очередь могут оказывать влияние на функционирование дыхательной системы.

Изменение ЭКГ при отравлении ФОС свидетельствуют о первоначальном угнетении синусового узла. В дальнейшем наблюдается брадикардия, нарушения проводимости и возбудимости как в предсердиях, так и в желудочках, с последующим переходом в атриовентрикулярную блокаду. Эти изменения не устраняются ваготомией, что свидетельствует о влиянии ФОС на интракардиальные элементы.

Действие ФОС на кровяное давление двухфазно. В первой фазе отравления обычно наблюдается гипертония, которая сменяется глубоким и стойким падением кровяного давления в случае ухудшения течения интоксикации и развития асфиксии и циркуляторных расстройств.

Расстройства функции желудочно-кишечного тракта.

Выражаются в обильной саливации, усилении секреторной и двигательной функции желудка и кишечника. При подкожном введении малых однократных доз ФОС на длительное время усиливается секреция околоушных и подчелюстных желёз собак.

ФОС оказывают выраженное влияние и на кишечную секрецию.

Острое отравление ФОС обычно сопровождается усиленной перистальтикой, кишечными спазмами, тенземами и непроизвольной дефекацией. Как показали опыты на изолированном отрезке кишечника, а так же опыты над целым животным, ФОС вызывают в сублетальных и летальных дозах сильные и постоянные сокращения кишечника, которые сравнительно легко устраняются атропином.

Действие ФОС на кишечник связано с возбуждением не только эффекторных холинэргических клеток, но и ганглионарного аппарата кишечника. По всей вероятности, аналогичный механизм характеризует спазмы мочевого пузыря.

Двигательные расстройства.

Судороги, мышечные фибриляции, параличи и другие двигательные расстройства весьма характерны для действия токсических доз ФОС. В начальных стадиях отравления судорогам обычно предшествуют расстройства, связанные с повышением рефлекторной возбудимости (напряжённость, настороженность, беспокойство). Изучение двигательной активности в предсудорожных фазах отравления, а также действие сублетальных доз позволяет выявить чёткие сдвиги функции ЦНС и особенно головного мозга в сторону преобладания процессов возбуждения.

Что касается самих судорог, то они являются следствием чрезмерного усиления двигательной активности ЦНС в результате токсического действия ФОС. Методами электроэнцефалографии, перекрёстного кровообращения, внутримозгового введения ФОС и другими, наглядно показано, что первичный механизм судорог состоит в непосредственном действии ФОС на ЦНС. Асфиуция, развивающаяся на фоне бронхиспазма и других дыхательных расстройств, и нарушения кровообращения, вероятно, могут усилить судорожное действие ФОС, но не являются ответственными за первичный механизм возникновения судорог.

К двигательным расстройствам относятся фибрилярные мышечные подёргивания. Этот симптом возникает в результате периферического действия ФОС на нервно-мышечные синапсы, так как фибриляции наблюдаются при разобщении мышечного аппарата от ЦНС и подавляются кураре. Характерно, что фибриляции продолжаются и спустя некоторое время после смерти организма. При отравлении ацетилхолинэстеразными ядами людей фибриляции возникают сперва на веках и на языке, затем в мышцах лица и шеи, в наружных мышцах глаз и, наконец, наступают общие фибриляции всей мускулатуры.

Нарушения ВНД.

Как уже было отмечено, первые клинические проявления резорбтивного действия ФОС свидетельствуют о нарушении высших функций коры головного мозга (беспокойство, неспокойный сон, кошмары, галлюцинации и т.д.).

Фармакологические эффекты ФОС по существу охватывают все отделы нервной системы – отсюда обилие клинических симптомов отравления. Поэтому трудно себе представить, чтобы действие ФОС в целом живом организме захватывало какую-либо одну функциональную систему. Действие распространяется на различные органы и системы, причём не всегда оказывается возможным изолировать непосредственное действие яда от косвенных влияний, связанных с нарушением функции других органов.

Влияние ФОС на ЦНС приводит к нарушению высшей нервной деятельности, судорогам, изменению возбудимости центров продолговатого мозга и другим расстройствам. Возбуждение ЦНС может смениться параличом, характерным для заключительной фазы интоксикации или действия больших доз.

С фармакологической точки зрения важнейшие проявления токсического действия ФОС расцениваются как результат из избирательного влияния на холинэргические системы организма, которое осуществляется либо благодаря антихолинэстеразному действию ядов, либо вследствие их непосредственного действия на холинореактивные системы. Последние делятся на две качественно различные группы: на мускариночувствительные (М-холинореактивные системы) и никотиночувствительные (Н-холинореактивные системы).

По аналогии с прочими антихолинэстеразными веществами в действии ФОС различают мускарино- и никотиноподобные эффекты (иными словами, действие на М- и Н-холинореактивные системы).

Действие ФОС на М-холинореактивные системы гладких мышц, желёз, сердца проявляется в усилении секреции слюнных, слёзных, потовых, бронхиальных, желудочных и кишечных желёз, повышении двигательной активности желудка и кишечника и падении кровяного давления (в следствии действия на сердце и сосуды), сужении бронхов, миозе. Все эти эффекты более или менее снимаются атропином.

Действие на Н-холинореактивные системы вегетативных ганглиев, скелетной мускулатуры и мозгового слоя надпочечников характеризуется мышечными фибриляциями, параличами, гиперадренолинемией, гипертонией (последняя зависит так же от влияния на ЦНС).

То обстоятельство, что многие центральные эффекты ФОС подавляются атропином, свидетельствует о большом значении избирательного влияния ФОС с другими антихолинэстеразными веществами.

Действие ФОС на ферменты

Большое значение для понимания метаболизма действия ФОС имеет характеристики их влияния на ферментные системы организма. Прежде всего необходимо остановиться на антихолинэстеразном действии, присущем всем ФОС и являющемся наиболее характерным проявлением их биологической активности.

Действие на холинэстеразу.

Способность тормозить активность холинэстеразы свойственна самым различным соединениям из класса ФОС. При этом химическая структура оказывает выраженное влияние на силу ингибирующего воздействия.

Существует ряд данных, согласно которым необратимое угнетение холинэстеразы фосфороорганическими веществами развивается не сразу после воздействия яда на фермент, а лишь некоторое определённое время, различное для разных представителей ФОС.

Полностью необратимая инактивация достигается только спустя 2 – 3 часа.

Накопленные данные позволяют сделать заключение, что в целом ФОС следует рассматривать как практически необратимые ингибиторы холинэстеразы. Однако и при использовании фосфороорганических ядов могут быть созданы условия, в которых возможно частичное или даже полное реактивирование фермента, особенно при непродолжительном контакте яда и энзима. Это обстоятельство является следствием одной из важнейших особенностей действия ФОС, которая заключается в том, что тормозящий эффект яда проявляется в полной мере не сразу после прибавления его к ферменту, а развивается постепенно и достигает своего максимума через некоторое время, измеряемое минутами или десятками минут. В этом состоит весьма существенное отличие ФОС от эзерина и подобных ему обратимых ингибиторов, которые взаимодействуют с холинэстеразой практически мгновенно.

Наличие конкурентных отношений между ФОС, обратимыми ингибиторами и ацетилхолином свидетельствует о том, что все они взаимодействуют с одной и той же активной частью холинэстеразы, которая является ответственной за соединение фермента с субстратом.

Действие на другие ферменты.

ФОС обладают способностью угнетать активность не только холинэстеразы, но и ряда других эстераз.

Более полные сведения о влиянии ФОС на эстеразу были получены в тех исследованиях, где в качестве субстрата применялись вещества различного строения.

В последние годы были получены интересные сведения о влиянии ФОС на некоторые протеолитические ферменты. Оказалось, что наряду с обычным пептидазным действием трипсин и химотрипсин обладают способностью катализировать гидролиз некоторых эфиров аминокислот, характеризующихся наличием эстеразной активности.

Таким образом, из большого числа исследованных ферментных систем только некоторые эстеразы, а так же протеазы, обладающие эстеразной активностью, оказались чувствительными к низким концентрациям ФОС.

Механизм инактивирования холинэстеразы ФОС

Для начала следует различать ацетилхолинэстеразу АХЭ и холинэстеразу ХЭ. АХЭ – специфическая или истинная холинэстераза – содержится главным образом в эритроцитах (ЭХЭ), головном мозге, окончаниях нервных волокон; холинэстераза - неспецифическая холинэстераза, псевдохолинэстераза, содержится в сыворотке крови (СХЭ).

Страницы: 1, 2