Реферат: Клинико-диагностическое значение пигментного обмена

Желтуха также может быть обусловлена тем, что у некоторых женщин в молоке содержатся производные прегнандиола, которые нарушают захват билирубина клетками печени и связывание с глюкуроновой кислотой.

Если вскармливание грудью на какой-то период прекратить, то уровень билирубина снижается до нормы в ближайшие 4-8 дней.

Желтухи у детей

Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея – Дрисколла) отмечается в некоторых семьях, наследуется аутосомно-рецессивно. Проявляется массивной гипербилирубинемией, развивающейся у всех детей, рожденных от одной матери, страдающей этим заболеванием, в первые 4 года их жизни.

Желтуха при этом более интенсивная и сохраняется дольше, чем физиологическая. Она связана с наличием подавляющих субстанций стероидной природы в плазме и моче матери и новорожденного.

Дифференцируют синдром Люцея–Дрисколла с синдромами Криглера–Найяра типов I и II, новобиоциновой желтухой, эстрогеновой (транзиторная желтуха детей, вскармливаемых грудным молоком) и окситоциновой желтухой.

Интермиттирующая юношеская желтуха Мейленграхта или синдром Жильбера – Лербулле - это хроническая семейная неконъюгированная гипербилирубинемия, чаще возникающая в пубертатном периоде и имеющая доброкачественное течение. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в основе лежит генетический дефект. Частота встречаемости этого заболевания составляет 2–5 %.

Билирубинемия выражена в умеренной степени, т. е. уровень билирубина в пределах 17-85 мкмоль / л.

Билирубинемия не сопровождается нарушением биохимических показателей функции печени и ее гистологической картины. При синдроме снижается связывание билирубина с глюкуроновой кислотой в печени до 30 % от нормального. В желчи увеличивается содержание преимущественно моноглюкуронида билирубина и в меньшей степени диглюкуронида.

Для развития этого заболевания также важно наличие других факторов: скрытого гемолиза и нарушения транспорта билирубина в печени. Это может быть обусловлено дефектом связывания билирубина печенью: дефектами лигандинов, нарушением потребления билирубина печенью и в некоторой степени уменьшением глюкоронил-связывающего пространства вследствие генетического дефекта. При этом вторично не происходит конъюгации билирубина, и возникает непрямая гипербилирубинемия. Поэтому при заболевании отмечается также небольшое нарушение выделения бромсульфалеина и толбутамида.

Заболевание может сочетаться с семейным повышением активности щелочной фосфатазы кишечного происхождения.

При заболевании наследственные нарушения предрасполагают к проявлению токсического действия парацетамола, особенно при приеме его в больших дозах.

В клетках периферической крови выявляются нарушения, напоминающие смешанную порфирию, вероятно вследствие увеличения концентрации билирубина в клетках печени.

В моче и кале снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования конъюгированного билирубина в гепатоцитах и, следовательно, их производных в желчных канальцах и кишечнике.

Заболевание сопровождается вегетативной лабильностью, нарушением пищеварения, снижением трудоспособности.

Прогноз заболевания благоприятный. Эпизоды желтухи при нем возникают в течение всей жизни, она может усиливаться после интеркуррентных инфекций или после голодания, иногда сопровождается слабостью, тошнотой и часто неприятными ощущениями в области печени.

Специальные диагностические пробы при подозрении на данное заболевание включают:

·  пробу с голоданием: повышение уровня билирубина в сыворотке на фоне голодания;

·  пробу с фенобарбиталом: прием фенобарбитала, индуцирующего коньюгирующие ферменты печени, вызывает снижение уровня билирубина;

·  пробу с никотиновой кислотой: внутривенное введение никотиновой кислоты, которая уменьшает осмотическую резистентность эритроцитов, вызывает повышение уровня билирубина;

·  биопсию печени: выявляется снижение содержания конъюгирующих ферментов.

В отдельных случаях в период новорожденности создаются условия для временного подавления глюкуронизации медикаментами, что приводит к появлению желтухи или ее усилению. При подозрении на такие случаи необходимо тщательно расспросить родственников.

Гипербилирубинемия, связанная с нарушением конъюгации билирубина

При снижении активности билирубинглюкоронилтрансферазы. Почти у каждого новорожденного на 2–5-й день жизни определяется незначительная преходящая неконъюгированная билирубинемия, не выше 150 мг / л – «физиологическая» желтуха. Такая желтуха обусловлена возрастной незрелостью глюкоронилтрансферазной системы и исчезает обычно к 7–10-му дню.

Степень желтушности у недоношенных детей обычно более значительна, держится дольше, до 4 недель. Повышение концентрации билирубина может достигать более 200 мкмоль / л, что создает опасность поражения мозга – билирубиновую энцефалопатию.

Длительная и значительно выраженная желтуха, до 2–4 месяцев наблюдается при врожденном гипотиреозе. У девочек гипотиреоз встречается в 3 раза чаще, чем у мальчиков.

Гипотиреоз препятствует нормальному созреванию глюкоронилтрансферазы. Уровень билирубина повышается до 220–340 мкмоль / л, желчные пигменты в моче не определяются, стул всегда окрашен. Подтверждением диагноза служит снижение уровня тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови при высоком уровне тиреотропного гормона и эффективности соответствующего лечения.

Могут встречаться также врожденные и приобретенные нарушения связывания билирубина, обусловленные нарушением активности глюкоронилтрансферазы: синдром Криглера–Найяра, ингибирование глюкуронизации лекарственными средствами.

При синдроме Криглера–Наияра известны две формы заболевания:

·  I типа: клинически тяжелая, обусловленная отсутствием глюкоронилтрансферазы;

·  II типа: связанная с частичным дефицитом глюкоронилтрансферазы.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

При I типе уровень неконъюгированного билирубина достигает высоких цифр, более 250-340 мкмоль / л. Это нередко вызывает ядерную желтуху и дети часто погибают в течение первого года жизни.

При фототерапии при I типе уровень билирубина в сыворотке крови удается снизить почти на 50 %. Однако в течение первого и второго десятилетия жизни в любой момент может развиться ядерная желтуха.

При II типе синдрома Криглера – Найяра билирубинемия менее высокая, чем при I типе (между 80–200 мкмоль / л). Также наблюдается наличие глюкуронидов в моче и эффективность лечения фенобарбиталом.

Назначение фенобарбитала в дозе 5 мг / кг в сутки при IIтипе вызывает существенное уменьшение билирубинемии (до 50 мкмоль / л в течение 2-х недель), при I типе билирубин под влиянием фенобарбитала не снижается.

Отличить I и II типы можно, оценив эффективность лечения фенобарбиталом. При II типе уровень билирубина в крови и доля неконъюгированного билирубина снижаются, а содержание моно- и диконъюгатов в желчи увеличивается. При I типе уровень билирубина в сыворотке крови не снижается, а в желчи выявляется преимущественно неконъюгированный билирубин.

Приобретенные нарушения активности глюкоронилтрансферазы могут быть вызваны действием лекарственных средств или заболеванием печени.

Гипребилирубинемия на фроне преобладания в крови прямого билирубина

При поражении гепатоцеллюлярном поражении (паренхиматозной, или печеночной желтухе) у больных с гепатитами, циррозом, раком и другими заболеваниями печени происходит повреждение ранее описанных четырех процессов, протекающих в гепатоците .

Нарушение захвата свободного билирубина печеночной клеткой ( и связывания его с глюкуроновой кислотой )ведет к увеличению в крови свободного (непрямого) билирубина . Нарушение выделения билирубин-глюкуронида (прямого билирубина) из печеночной клетки в желчные капилляры, обусловленное воспалением, деструкцией, некрозами и снижением проницаемости мембран гепатоцитов, приводит к регургитации желчи обратно в синусоиды и в общий кровоток и, соответственно, к увеличению содержания в крови связанного (прямого) билирубина (.

Наконец, нарушение функции гепатоцитов сопровождается также утратой способности печеночной клетки захватывать и метаболизировать всосавшийся в кишечнике уробилиноген (мезобилиноген), который в больших количествах попадает в общий кровоток и выделяется с мочой в виде уробилина.

Таким образом, при паренхиматозной желтухе в крови увеличено содержание как свободного (непрямого), так и связанного (прямого) билирубина. Последний, являясь хорошо растворимым в воде соединением, легко проходит почечный барьер и появляется в моче, обуславливая ее темную окраску («цвет пива»). В моче также в больших количествах присутствует уробилин (мезобилиноген). В кале содержание стеркобилина может быть несколько уменьшено в связи с нарушением выделения гепатоцитами желчи.

Такие показатели могут наблюдаться при:

·  остром вирусном и токсическом гепатитах;

·  хроническом гепатите;

·  циррозе печени: билиарный цирроз при холестазе, стенозе желчных путей, при недостатке альфа-1-антитрипсина, муковисцидозе, болезни Вильсона - Коновалова, галактоземии, непереносимости фруктозы;

·  редко при вторичных гепатитах, развивающихся при различных инфекционных заболеваниях: инфекционном мононуклеозе, инфекции Коксаки, лептоспирозе;

·  также редко при бактериальных заболеваниях: сепсисе, тифе, бруцеллезе и др.

При повреждении печеночных клеток возникает сообщение между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами, через которое желчь поступает в кровь и частично в желчевыводящие пути.

Отек перипортального пространства также может способствовать обратному всасыванию желчи из желчных ходов в кровь. Набухшие печеночные клетки сдавливают желчные протоки, создавая механическое затруднение оттоку желчи.

Нарушаются метаболизм и функции печеночных клеток. Билирубинемия обусловлена преимущественно конъюгированным билирубином.

Любое нарушение экскреции билирубина в желчные протоки приводит к преимущественному развитию гипербилирубинемии и билирубинурии, связанной с повышением уровня прямого билирубина.

Билирубин в моче является важнейшим признаком гипербилирубинемии, связанной с прямым билирубином.

Механическая (обтурационная) желтуха развивается при обтурации внепеченочных желчевыводящих путей камнем или сдавлении общего желчного протока опухолью (рак головки поджелудочной железы, метастазы рака в лимфатические узлы ворот печени). В результате этого блокируется выделение желчи в кишечник и, соответственно, не образуется уробилиноген (мезобилиноген и стеркобилиноген). В связи с этим уробилин в моче и стеркобилин в кале полностью отсутствуют (ахоличный кал). В крови значительно нарастает уровень связанного (прямого) билирубина, поскольку его образование печеночной клеткой длительное время не нарушено. Соответственно, в моче появляется большое количество связанного билирубина и моча приобретает темный цвет («цвет пива»).

Более редикими вариантами гипербилирубин урии с преобладанием прямого билирубина являются

Наследственная конъюгированная гипербилирубинемия, например, синдромы Дубина – Джонсона, Ротора, проявляется умеренно выраженной желтухой, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. При ней нарушается транспорт билирубина и других органических анионов из печени в желчь. Обычные функциональные пробы не отличаются от нормы. Заболевание проявляется с 2-х летнего возраста.

Синдром Дубина – Джонсона – семейная хроническая доброкачественная желтуха, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, характеризующаяся появлением темного пигмента в центрилобулярной области гепатоцитов («шоколадная печень»). Функционально при этом отмечается дефект билиарной экскреции билирубина, темного пигмента и порфиринов. Синдром развивается из-за ухудшения транспорта в желчь многих органических анионов, не относящихся к желчным кислотам, которое обусловлено дефектом транспортной системы канальцев.

В крови больных содержится 30–150 мг / л в основном конъюгированного билирубина, причем больше диконъюгированного, чем моноконъюгированного. У больных нарушена экскреция копропорфирина. Нарушается экскреция многих метаболитов, в т. ч. конъюгированного билирубина, его свободной фракции и йодированных красителей. Экскреция желчных кислот остается в норме.

Классическим признаком этого синдрома является неудача холецистографии (метод исследования желчного пузыря).

При лапароскопии определяется необычный насыщенный черный цвет печени с участками, окрашенными в синий и аспидный цвет.

В биоптате в печеночных клетках выявляется накопление коричнево-черного пигмента в виде больших аморфных гранул, связанных с лизосомами. Пигмент образуется в результате нарушения секреции анионных метаболитов тирозина, фенилаланина и триптофана. У больных с этим синдромом при дополнительном заболевании вирусным гепатитом происходит временная мобилизация указанного пигмента.

Синдром Дубина – Джонсона не сопровождается зудом. Активность щелочной фосфатазы и уровень желчных кислот в сыворотке крови сохраняются в пределах нормы. Экскреция органических анионов в желчь нарушается, их поглощение печенью не страдает. Содержание копропорфиринов в моче нормальное, но доля изомера типа I увеличивается.

Для диагностики имеет значение задержка бром-сульфалеина. При этом после начального снижения концентрации красителя в крови происходит повторное ее повышение, так что через 120 минут она превышает концентрацию на 45-й минуте. В основном прогноз при этом заболевании благоприятный. Контрастное вещество, введенное при внутривенной холангиографии, не концентрируется, но при сцинтиграфии экскреция лидофенина свидетельствует об отсутствии изменений печени, желчных протоков и желчного пузыря.

Синдром Ротора – это идиопатическая семейная доброкачественная гипербилирубинемия с одинаковым повышением конъюгированного и неконъюгированного билирубина.

Синдром Ротора сходен с синдромом Дубина-Джонсона, однако коричневый пигмент в гепатоцитах отсутствует, и конъюгированный билирубин крови состоит в большей степени из моноконъюгатов, чем диглюкуроновых конъюгатов.

При заболевании нарушается захват неконъюгированного билирубина гепатоцитами, изменении его глюкоронирования и выведении с последующим рефлюксом билирубина в кровь.

Синдром проявляется хронической желтухой или субиктеричностью кожи и слизистых оболочек. Увеличения печени и селезенки не наблюдается.

При электронной микроскопии могут выявляться патологические изменения митохондрий и пероксисом. В моче повышен общий уровень копропорфиринов, но не увеличена доля копропорфирина I.

Желчный пузырь при холецистографии визуализируется, а при бромсульфалеиновой пробе вторичного повышения концентрации красителя не происходит. Причиной задержки бромсульфалеина при этом оказывается, скорее, не нарушение экскреции, свойственное синдрому Дубина – Джонсона, а нарушение поглощения препарата печенью. При исследовании лидофенином печень, желчный пузырь, желчные протоки не визуализируются.

Прогноз благоприятный. пигментный обмен билирубин мезобилиноген

Приобретенные нарушения активности глюкоронилтрансферазы билирубина могут быть вызваны действием лекарственных средств, например, левомицетина, прегнандиола, или заболеванием печени (гепатит, цирроз и др.).

Следовательно, клинико-диагностическое значение определения билирубина и его фракций дрезвычайно важно для диагностики и дифференциальной диагнстики целого ряда заболеваний, а в некоторых случаях диагноз может быть поставлен искючительно «лабораторным» путем.

Список использованной литературы

1. «Фотометрия в лабораторной практике» В.В. Долгов, Е.Н. Ованесов, К.А. Щетникович. Российская медицинская академия последипломного образования, Москва 2004 г

2. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: Камышников В.С. – Мн.: Беларусь, 2004.

3. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов. Г.Е. Ройберг, А.В. Струтынский. М: «Бином».- 2008 г.

4. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. – М.: Медицина, 2000.

5. Клиническая биохимия. Учебное пособие для студентов медицинских вузов / А.Я. Цыганенко, В.И. Жуков, В.В. Мясоедов, И.В. Завгородний. – Москва: Триада-Х, 2006.

6) Желтухи новорожденных детей. Метод. рекомендации.Таболин В.А. М 2005

7. Синдром Криглера-Найяра//Российский вестник перинатологии и педиатрии. Дегтярев Д.Н., Иванова А.В., Сигова Ю. А. 1998.

8. Биохимические исследования в клинике. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. М.: АПП «Джангар», 2001.

9. Проект протокола диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных детей. академик РАМН, д.м.н. Н.Н. Володин (руководитель группы), проф., д.м.н. А.Г. Антонов, проф., д.м.н. Е.Н. Байбарина, проф. д.м.н. Д.Н. Дегтярев, к.м.н. А.В. Дегтярева, О.В. Паршикова 2010 г

10. Наборы реагентов для определения билирубина  в сыворотке крови "Билирубин-Ново" и "Билирубин-КО-Ново" Л.М, Прасолова, с.н.с., В.И, Пупкова, к.х.н., зав. лабораторией ЗАО «Вектор –Бест». "Новости "Вектор-Бест" N 2(20). Июнь 2010

11. "Медицинские лабораторные анализы", В.М. Лифшиц, В.И. Сидельникова Справочник. М., "Триада-Х", 2005 г.

12. "Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили". Камышников В.С - Москва. "МЕДпресс-информ", 2007.

13. Интерпретация данных лабораторных и инструментальных исследований при вирусных гепатитах. О.А. Голубовская, Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца МЗ Украины. Киев 2010 г.

14. Дементьева И.И. Лабоpатоpия экспpесс-диагностики (обоснование, цели, пpоцесс анализа) журнал «Клиническая лабораторная диагностика» стр.25, №10, 2008 г.

15. Использование метода транскутанной билирубинометрии при гипербилирубинемии у новорожденных Е.С. Кешищян, Е.Н. Ованесов, М.И. Прищепа. МНИИ педиатрии и детской хирургии, НПП «Техномедика», Москва

16. Наследственная патология человека. Вельтищев Ю.Е., Бочков И.Г. ред. –Т.1-2. М., 1992.- 120 с.

17. Клиническая копрология. Лабораторная диагностика патологии пигментного обмена. Герман И. Мед. изд-во. Бухарест, 1997

рис 3

рис 4

рис 5                                                 Рис. 6