Книга: Мононуклеарный онкогенез
Книга: Мононуклеарный онкогенез
МОНОНУКЛЕАРНЫЙ
ОНКОГЕНЕЗ
Введение
злокачественный мононуклеарный заболевание лечение
Онкогенез
(греч. onkos – масса, нарост, опухоль; genesis – развитие) –
многоступенчатый механизм возникновения, роста и развития злокачественного
процесса.
Согласно
вышеуказанному определению онкогенез состоит из трех основных процессов, причем
каждый последующий – есть результат предыдущего, каждый имеет свои
отличительные особенности и онкогенез может закончиться на каждом из них.
В современной онкологии наиболее спорным является
основной или фундаментальный вопрос – природы злокачественного процесса, т. к.
до сих пор продолжаются споры о происхождении злокачественных клеток.
Мы не надеемся охватить всю проблему онкогенеза,
да это в принципе и не возможно сделать. Наша задача создать простую доступную
для понимания универсальную теорию, где многие признанные факты
нашли бы свое место.
1.
Злокачественная клетка
В доступной
литературе имеются описания молекулярно-генетических механизмов онкогенеза.
Попробуем суммировать и проанализировать основные его положения:
1-я стадия
(инициации)
– под канцерогенным воздействием (ионизирующее излучение, эндо- и экзоканцерогены,
вирусы) наряду
с относительно нейтральными повреждениями генома, могут происходить значимые
мутации в онкогенах и антионкогенах. При этом возникает характерный спектр
нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение
копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые
замены, микроделеции, микроинсерции) и др.
Условия
инициации:
– инициатор
(ионизирующее излучение, эндо- и экзоканцерогены, вирусы) должен быть применен
однократно и кратковременно, причем от дозы инициатора зависит частота
возникновения злокачественного процесса – чем сильнее, тем вернее;
– инициация
может происходить только во время митоза клетки, т.е. в зоне естественной
интенсивной пролиферации соматических клеток;
– более
вероятно, что инициация произойдет в зоне с хронически усиленной пролиферацией,
стимулированной внешним или внутренним влиянием, т.е. определенные хронические
процессы в организме-носителе, должны постоянно поддерживать усиленную
пролиферацию соматических клеток;
– инициация
необратима, т.е. нарушения на генном, хромосомном и геномном уровнях нельзя восстановить до
нормального состояния;
– инициация
должна полностью прекратиться и только после этого может воздействовать
промотор, т.е. необходимо изменение условий нахождения клетки: инициация должна
происходить, когда клетка находится в одних условиях, а дальнейшее воздействие
на клетку (промоция), когда клетка с измененным генотипом находится уже
совершенно в других условиях существования и микроокружения;
– учитывая,
что в злокачественной клетке проявляются эмбриональные черты, то
пролиферирующая зона должна иметь свое начало с эмбрионального периода развития
организма, а также в период трансформации нормальной пролиферирующей
соматической клетки в злокачественную клетку должны быть созданы условия,
подобные эмбриональным;
– известно,
что злокачественные клетки имеют различный уровень потентности: от унипотентной
до полипотентной, т.е. уровень потентности клетки-предшественницы в процессе
трансформации в первичную стволовую злокачественную клетку должен быть
достаточно высоким – унипотентный или полипотентный;
– Шимке Р.Н.
(1981): минимальная частота злокачественных новообразований передаваемых по
наследству составляет в среднем 7% (1–15% по данным разных авторов, по
различным онкологическим заболеваниям), т.е. в среднем в 7% случаев, возникают
злокачественные заболевания, передаваемые по наследству «кровным»
родственникам. Здесь этап инициации не обязателен, необратимые изменения
генотипа ядерной ДНК уже переданы по наследству.
Таким
образом,
однократное и кратковременное канцерогенное воздействие, приводит к необратимым
генотипическим изменениям ядерной ДНК пролиферирующей соматической клетки.
Однако для «зарождения» стволовой злокачественной клетки одной инициации
недостаточно.
2-я стадия
(промоции):
генотипически измененная клетка подвергается воздействию промотора в
условиях отличных от первоначального состояния. В первую очередь, воздействию
подвергаются клеточная мембрана и цитоплазма. Структурные изменения клеточной
мембраны и химические изменения в цитоплазме клетки, влияют на проявление
генотипических изменений ядерной ДНК – эпигенетический механизм.
Условия промоции:
– промоция эффективна только после инициации и, более того,
после полного прекращения воздействия инициатора, т.е. инициированная клетка должна находиться в
других условия существования и микроокружения;
– интервал между инициацией и промоцией не влияет на конечную
частоту злокачественных новообразований, т.е. продолжительность жизни
инициированной клетки может быть вариабельный, но желательно, как можно дольше
(месяцы, годы);
– промотор должен воздействовать на инициированную клетку
длительно и непрерывно, т.е. инициированная клетка с продолжительным жизненным
циклом должна находиться в определенных изолированных условиях, когда
агрессивное воздействие на нее может продолжаться сравнительно долго (месяцы,
годы);
– промотор
должен оказывать многообразное влияние на инициированную клетку: структурную
организацию клеточной мембраны с изменением ее избирательной проницаемости,
химическое состояние цитоплазмы, клеточную дифференцировку, возможность блока
межклеточных связей и др.;
– промоция
обратима в начале стадии, т.е. начальные проявления воздействия промотора,
могут исчезнуть, и клетка вернется к своему инициированному состоянию;
– Варбург О.Г.
(1956): злокачественные клетки возникают путем отбора при нарушении дыхания
нормальных клеток, в условиях с низким содержанием кислорода или бескислородной
среде. Большинство клеток в этих условиях погибают, а те, которые в процессе
отбора изменяют свой обмен в сторону интенсивного гликолиза, т.е.
бескислородного освобождения энергии – выживают, размножаются и через ряд поколений
образуют злокачественный очаг.
Таким
образом,
пролиферирующая соматическая клетка, имеющая генотипические изменения ядерной
ДНК, попадает в «суперусловия», где подвергается длительному и непрерывному
(месяцы, годы) агрессивному воздействию в условиях бескислородной среды. В результате
она приобретает эпигенетические изменения – структурные нарушения клеточной
мембраны и химические изменения в цитоплазме.
В настоящее
время считается, что генотипические и эпигенетические изменения пролиферирующей
соматической клетки, являются подготовительными и, в тоже время, пусковыми к
механизму собственно трансформации в стволовую злокачественную клетку. Непременным
условием для осуществления механизма трансформации является достаточная
изоляция от влияния организма-носителя.
2.
Злокачественные заболевания
Все
злокачественные заболевания человека подразделяются на две основные группы:
гемобластозы и солидные опухоли. Принцип подразделения основан на различной локализации
злокачественного процесса и известной схожести злокачественных клеток с
нормальными клетками микроокружения.
Вопрос о
происхождении злокачественных заболеваний остается спорным, несмотря на
имеющуюся большую информацию и многочисленные фактические данные. И если ранее
говорили о гистогенезе – тканевом происхождении, то сейчас уже можно говорить о
цитогенезе – клеточном происхождении злокачественных новообразований.
Считается наиболее изученным цитогенез
злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани, в основе которого
положено учение о стволовых и полустволовых клетках-предшественниках
кроветворения. Цитогенез солидных опухолей до сих пор не изучен, нет четкого
представления из каких клеток-предшественников возникают злокачественные
клетки. Именно поэтому мы и будем рассматривать в основном вопросы, касающиеся
солидных опухолей, проводя возможную аналогию с гемобластозами.
Общие признаки гемобластозов и солидных опухолей:
1.
Этиология:
химические вещества (эндо- и экзоканцерогены), ионизирующее излучение, вирусы.
2.
Патогенез:
генотипические изменения ядерной ДНК и эпигенетические изменения – нарушения
структуры клеточной мембраны и химические процессы в цитоплазме клетки с появлением
новых свойств или переписывание информации с ДНК/РНК вируса на геном клетки,
что в конечном итоге приводит к возникновению признаков злокачественного роста.
3.
Диагностика:
клиника, лабораторные и инструментальные методы исследования с обязательным морфологическим
подтверждением диагноза (гистологическое или цитологическое исследование).
4.
Осложнения:
инфекционные, тромботические, нарушение нормального механизма костеобразования,
желудочно-кишечные осложнения (тошнота и рвота, икота, задержка стула, диарея,
мукозиты), интоксикация, психические изменения (тревога, депрессия, агрессивные
реакции, суициды).
5.
Принципы
патогенетической терапии: воздействия подавляющие пролиферацию злокачественных
клеток (рентгеновское облучение, химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия),
витаминная терапия, вспомогательная терапия (переливание крови, купирование
инфекции, терапия тромбозов и кровотечений), трансплантация костного мозга.
6.
Причины
смерти: кахексия, присоединившаяся инфекция, тяжелая анемия, тромбоэмболические
осложнения, массивные кровотечения и кровоизлияния.
7. Основные признаки злокачественности: передача
всех свойств по наследству, сохранение принципа злокачественной прогрессии,
бесконтрольное деление клеток, инвазивный рост, метастазирование.
Таким образом, общая схожесть гемобластозов и солидных
опухолей заложена на генетическом уровне.
Различия между гемобластозами и солидными
опухолями
Рассмотрим каждую группу злокачественных
заболеваний в отдельности, при этом гемабластозы разделим на две подгруппы:
лейкозы и лимфомы.
На основании изучения «начала» всех
злокачественных заболеваний, можно сделать следующие выводы:
1. Лейкозы – это многочисленная разнородная группа
злокачественных заболеваний, развивающихся из гемопоэтических (кроветворных)
клеток поражающих красный костный мозг:
– клетками-предшественниками стволовых
злокачественных клеток являются полипотентные или унипотентные стволовые клетки
очагов миело- или лимфопоэза в красном костном мозге;
– обе стадии (инициации и промоции)
«зарождения» стволовой злокачественной клетки происходят в одном месте – в
красном костном мозге;
– основой «зарождения» стволовой
злокачественной клетки является блок дифференцировки и трансформация полипотентной
или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза;
– механизм «зарождения» стволовой
злокачественной клетки заключается в генотипических и эпигенетических
изменениях полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или
лимфопоэза, под канцерогенным воздействием;
– начинается злокачественный процесс с
«зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует
клон злокачественных клеток;
– проявляется заболевание развитием
злокачественного процесса в красном костном мозге, при этом первичный
злокачественный очаг отсутствует;
– развивается злокачественный процесс за
счет пролиферации злокачественных клеток в пределах красного костного мозга,
гематогенного и лимфогенного распространения по организму-носителю;
– влияет злокачественный процесс на
гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т.д.
2.
Лимфомы
– это группа злокачественных гематологических заболеваний лимфатической ткани,
характеризующихся злокачественной трансформацией лимфоидных клеток:
– клетками-предшественниками стволовых
злокачественных клеток являются полипотентные или унипотентные стволовые клетки
лимфопоэза в красном костном мозге;
– 1-я стадия (инициации) «зарождения»
стволовой злокачественной клетки происходит в красном костном мозге, 2-я стадия
(промоции) – в месте организации первичного злокачественного очага;
– основой «зарождения» стволовой
злокачественной клетки является блок дифференцировки и трансформация полипотентной
или унипотентной стволовой клетки лимфопоэза;
– механизм «зарождения» стволовой
злокачественной клетки заключается в генотипических и эпигенетических изменениях
полипотентной или унипотентной стволовой клетки лимфопоэза, под канцерогенным
воздействием;
– начинается злокачественный очаг с
«зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует
клон злокачественных клеток;
– проявляется
злокачественный процесс организацией первичного злокачественного очага,
располагающегося в лимфатических узлах (нодальное поражение) или в любых других
органах и тканях (экстранодальное поражение);
– развивается
злокачественный процесс за счет лимфогенного распространения по
организму-носителю, иногда клетки лимфомы
находят в крови, но обычно они имеют тенденцию формировать плотные опухоли в лимфатической системе или внутренних
органах (печени, желудке, нервной системе или в других местах);
– влияет злокачественный процесс на
гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т.д.
3. Солидные опухоли – наибольшая в
количественном отношении, разнородная группа злокачественных заболеваний,
развивающихся в результате многоступенчатой злокачественной трансформации
нормальной пролиферирующей соматической клетки в стволовую злокачественную
клетку:
– происхождение злокачественных клеток не
известно, т.е. не известна клетка-предшественница стволовой злокачественной
клетки. Предполагают, что клетками-предшественниками являются нормальные соматические
пролиферирующие клетки – камбиальные клетки, расположенные в области дна крипт,
шейке желез, надкостнице, надхрящнице и по ходу кровеносных сосудов, в зоне
интенсивной восстановительной пролиферации;
– где и как происходят обе стадии (инициации
и промоции) «зарождения» стволовой злокачественной клетки, не известно.
Предполагают – в зоне интенсивной пролиферации клеток;
– какой процесс лежит в основе «зарождения»
стволовой злокачественной клетки, не известно. Предполагают, что происходит
трансформация нормальной пролиферирующей соматической клетки в стволовую
злокачественную клетку;
– каков механизм «зарождения» стволовой
злокачественной клетки, не известно. Предполагают, что при канцерогенном
воздействии происходят генотипические и эпигенетические изменения нормальной
пролиферирующей соматической клетки, которые и являются пусковым механизмом к
ее трансформации в стволовую злокачественную клетку;
– начинается злокачественный очаг с
«зарождения» одной стволовой злокачественной клетки (80%), двух или более
стволовых злокачественных клеток (20%), которые затем формируют клон
злокачественных клеток;
– проявляется злокачественный процесс
организацией первичного злокачественного очага, располагающегося в различных
органах и тканях, увеличение которого происходит за счет пролиферации клеток,
аппозиционного и инвазивного роста;
– развивается злокачественный процесс за
счет гематогенного и лимфогенного распространения по организму-носителю с
организацией вторичных очагов – метастазов;
– влияет злокачественный процесс на
гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т.д.
Таким образом, согласно современным представлениям:
1. Разница между гемобластозами (лейкозы и
лимфомы) с одной стороны и солидными опухолями – с другой, заключается в основе
и механизме «зарождения» стволовой злокачественной клетки:
– при гемобластозах, под канцерогенным
воздействием возникают генотипические и эпигенетические изменения полипотентной
или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза, блок дифференцировки
и трансформация ее в стволовую злокачественную клетку;
– предполагают, что при солидных опухолях
под канцерогенным воздействием происходят генотипические и эпигенетические
изменения нормальной пролиферирующей соматической клетки, которые и являются
пусковым механизмом к ее трансформации в стволовую злокачественную клетку.
2. Разница между лейкозами с одной стороны, лимфомами
и солидными опухолями – с другой, заключается в проявлении злокачественного
процесса:
– при лейкозах заболевание проявляется
поражением красного костного мозга, первичный злокачественный очаг не
организуется. Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо 2–4
генотипических изменений ядерной ДНК полипотентной или унипотентной стволовой
клетки миело- или лимфопоэза. Эпигенетические изменения имеют второстепенное
значение, поэтому смена условий существования и микроокружения
клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки не являются
обязательными;
– при лимфомах и солидных опухолях
заболевание проявляется обязательной организацией первичного злокачественного
очага. Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо 7–8
генотипических изменений ядерной ДНК клетки-предшественницы стволовой
злокачественной клетки. Генотипические и эпигенетические изменения имеют
равноценное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения
клетки-предшественницы являются обязательными. Большее число генотипических
изменений ядерной ДНК, а также равноценное значение генотипических и
эпигенетических изменений определяют длительность предклинического развития
заболевания.
3.
Характер опухолевого роста лимфом имеет общие черты, как с солидными опухолями
– организуют первичный злокачественный очаг и метастазирование, так и с
лейкозами – способны формировать состояния, напоминающие лимфоидный лейкоз. Поэтому
лимфомы относят к промежуточному варианту развития злокачественного процесса.
4. Учитывая, что при гемобластозах 1-я стадия
(инициации) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходит в красном
костном мозге, то логично предположить, что и при солидных опухолях 1-я стадия
(инициации) клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки, также
происходит в красном костном мозге. Тогда последующая 2-я стадия (промоции)
происходит в органах и тканях, где происходит «зарождение» стволовой злокачественной
клетки и организуется первичный злокачественный очаг.
3.
Предпосылки мононуклеарного онкогенеза
Для создания теории «Мононуклеарного онкогенеза»
как естественного механизма возникновения, роста и развития злокачественного
процесса мы посчитали возможным подвергнуть сомнению существующую теорию о
происхождении первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей из
камбиальных клеток покровного или железистого эпителия. Ведь вопрос о том, из
какого клеточного и / или тканевого субстрата происходят стволовые
злокачественные клетки солидных опухолей, до сих пор является дискуссионным и
до настоящего времени точно не определен круг клеток, которые могли бы
претендовать на роль клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной
клетки.
В этом
случае сразу же возникают два вопроса:
Вопрос 1. На основании, какого фактического материала может быть
высказано сомнение о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки
из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия?
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5
|