Возникновение злокачественных опухолей

как говорится, и не пахнет. Так что Раус - счастливый человек!

Впрочем, вернемся в начало ХХ века. Мелькнувшая в те годы в работах А.

Борреля, И. И. Мечникова, В. Эллермана, О. Банга, П. Рауса мысль о вирусной

природе рака, мысль, в значительной мере подсказанная охотой за вирусами,

погасла на целую четверть века.

В самом деле, были открыты болезнетворные вирусы, вызывающие оспу,

корь, грипп, свинку, желтую лихорадку, но где он, вирус рака человека, и

если он есть, почему его никто и никогда не смог настигнуть и увидеть?

...14 декабря 1935 года. Всесоюзное совещание по изучению

ультрамикробов и фильтрующихся вирусов.

На трибуне - Зильбер. Советская вирусология только рождается. И он один

из самых страстных ее пионеров, создатель первой специализированной

вирусологической лаборатории Наркомздрава РСФСР. Ученый начинает с

общепризнанных аргументов:

"Существует мнение, что фильтрующиеся вирусы редко поражают человека.

Это, однако, совершенно неверно. Если мы подсчитаем заболеваемость... то

получим, что... с 1929 по 1934 год... гриппом, корью, полиомиелитом и оспой

заболели 25 142 650 человек, в то время как основными бактерийными

инфекциями - 4 072 446 человек".

Итак, убеждать в необходимости изучения вирусов, кажется, не

приходится.

Но... И далее Зильбер заговорил о том, что не могло не вызвать глубокой

и настороженной тишины зала:

"...Необходимо остановиться на успехах в области изучения этиологии

некоторых злокачественных опухолей. Я прекрасно понимаю необходимость

чрезвычайной сдержанности и глубокой осторожности в этом сложном и важном

вопросе. Однако невозможно обойти молчанием работы самого последнего

времени, в которых высказывается принципиально новый взгляд на эту сложную

проблему... Позволительно думать, что фактор, вызывающий некоторые опухоли

млекопитающих, является не самой клеткой этой опухоли, а экзогенным,

автономным от нее агентом, который в иных случаях, однако, так тесно связан

с ней, что не может быть отделен от нее фильтрованием... Пройти мимо этих

фактов не представляется возможным..."

Настороженность зала сменилась недоумением, недоумение разрешилось

непониманием. Хорошо еще, если вежливым, без усмешек и иронических

восклицаний... Слишком многим, в отличие от Зильбера, эти факты показались

не стоящими внимания, мимо них вполне можно было пройти... Да и какие

факты? Опухоли мышей, крыс и кроликов, вызванные искусственно в

эксперименте?

И все же исторические слова тоже были произнесены: "...фактор,

вызывающий некоторые опухоли млеко питающих, является... агентом,

автономным от клетки, который... однако, так тесно связан с ней, что не

может быть отделен от нее фильтрованием". Слово вирус еще отсутствует, но

оно и только оно должно стоять здесь, рядом с другими: "не может быть

отделен от нее (клетки) фильтрованием". Пока это больше намек, чем вывод,

но какой вещий намек!

Моцарт говаривал о "мгновении, когда сразу слышишь всю еще не

написанную симфонию". Никто не верит в нее, кроме самого автора, ибо только

авторский слух готов воспринять звучащее будущее. Для этого необходим

особый провидческий слух. Зильбер обладал таким слухом. И шумное

неодобрение оппонентов не могло его притупить.

"Нелегко, - пишет ученик и последователь Зильбера член-корреспондент АН

СССР профессор Г. И. Абелев, - постоянно быть в оппозиции к общепринятым

мнениям. То, что для него было ясным и даже очевидным... отнюдь не

представлялось таковым большинству исследователей... Факты, приводимые

Львом Александровичем, как веские доводы в пользу своей точки зрения,

далеко не всегда звучали для них однозначно... И дело здесь не в равнодушии

или консерватизме. Дело в разном складе ума и в разных подходах к

проблеме".

...1935 год... Может быть, слишком преждевременны идеи Зильбера? Но

ведь все, что касается вирусов - возбудителей острых инфекций, - слушается

со вниманием и острым интересом. И лишь соображения о фильтрующемся агенте

опухолей, который "не может быть отделен от клетки фильтрованием", падают

на каменистую почву... Значит, рано?

Сумасшедшая идея о вирусной природе рака или, по крайней мере,

некоторых его видов подкрепляется и догадками других ученых. Н. Ф. Гамалея

еще раньше высказывал идеи о том, что могут существовать вирусы,

размножающиеся в клеточных ядрах. Есть ведь паразиты, которые размножаются

в ядрах туфелек-инфузорий. При этом туфельки гибнут...

Аналогия еще не доказательство, размышлял Зильбер. Но опыты в поисках

агента, не отделяющегося от клетки фильтрованием, увлекают его целиком,

безгранично, самоотверженно.

"Бросьте все и займитесь этим!"

Опыты, сотни, тысячи опытов...

В докладе, сделанном в ноябре 1944 года на конференции Центрального

онкологического института, Зильбер уже смог уверенно заявить: "Фильтраты

молодых, только что возникших опухолей... оказывались способными вызвать

злокачественный рост. Гипотетический экстрацеллюлярный, внесенный в клетку

извне возбудитель злокачественного роста стал реальным агентом, доступным

для изучения".

С 1944 года действительно было брошено все, и Зильбер со своими

сотрудниками и учениками занялся только вирусной теорией происхождения

опухолей. За 22 года (в 1966 году сердце Зильбера перестало биться) были

проделаны десятки тысяч опытов, написаны сотни статей, сделаны десятки

докладов, изданы уникальные монографии. За день до смерти ученый дописал

свою последнюю, одиннадцатую (!) книгу, называвшуюся "Вирусогенетическая

теория возникновения опухолей".

Но... история еще не досказана и поныне - ни история научного подвига

Л. А. Зильбера, ни история раскрытия тайны рака...

Барельеф Зильбера украшает ныне стену конференц-зала института

вирусологии в Москве. Здесь же профили Дженнера, Мечникова, Пастера,

Ивановского...

В развитии учения о вирусном происхождении злокачественных

новообразований можно выделить ряд этапов, каждый из которых

характеризуется своим собственным "коэффициентом" соотношения эмпирических

и теоретических компонентов.

В I период (1903-1910 годы) явно преобладали теоретические, точнее

умозрительные, элементы, поскольку вирусный онкогенез как таковой был

неизвестен, и роль вирусов в происхождении злокачественных новообразований

лишь предполагалась (Боррель, Мечников).

II период (1910-1944 годы) характеризуется преобладанием эмпирических

моментов, так как именно в это время были открыты специфические

опухолеродные вирусы кур, мышей и ряда других животных.

Своеобразие III периода (1944-1968 годы) связано с развитием и

утверждением вирусогенетической концепции Зильбера о происхождении

злокачественных новообразований. Краеугольным камнем явилось положение о

том, что опухолеродные вирусы представляют собой не инфекционные, а

интеграционные агенты. Правомерность этой концепции была доказана сначала

для ДНК-содержащих онкогенных вирусов (Л. А. Зильбер, Р. Далбекко), а затем

и для РНК-содержащих онкогенных вирусов (Г. Темин). На терминах и понятиях

инфекционный вирус и интеграционный вирус следует остановиться подробнее.

Инфекционный вирус-возбудитель инфекции - всегда вирулентен.

Вирулентный вирус. Собственно говоря, это масло масляное. Вирус и

вирулентный - слова одного корня. Вирус - яд, вирулентный -ядовитый.

Вирулентный вирус - ядовитый яд. Тем не менее, прилагательное вирулентный

несет в себе важный и неоднозначный смысл применительно к существительному

вирус.

Во-первых, этим термином определяют возбудителей острых вирусных

инфекций, то есть заболеваний с коротким инкубационным периодом, бурным

течением и относительно быстрым финалом: излечением, остаточными

необратимыми явлениями или гибелью. Таковы грипп, полиомиелит, корь,

паротит (свинка), вирусные энцефалиты, мозаичная болезнь табака и т. д. и

т. п.

Собственно, рождение вирусологии как дисциплины произошло благодаря

только вирулентным вирусам. Миллионные убытки заставили владельцев табачных

плантаций обратиться к Д. И. Ивановскому. Тысячи искалеченных детских тел

"подгоняли" вирусологов во всех странах в их охоте на вирус полиомиелита...

Сейчас такая же охота ведется на возбудителя СПИДа...

Здесь сделаем важное добавление: если инфекционный вирус ослабить или

убить, получится вакцина, так что инфекционный вирус может быть и не

вирулентным, точнее - авирулентным...

Вирулентный вирус, вторгаясь в клетку, подчиняет ее, заставляет

работать на себя, штамповать все новые и новые копии, истощает клетку и,

разграбив ее, создав полчища себе подобных, уничтожает клетку...

Так протекает острая вирусная инфекция, вызванная вирулентными

вирусами.

Основной научной заслугой Зильбера является установление принципиально

нового положения, согласно которому помимо вирулентных вирусов есть еще

качественно отличные от них - умеренные (так называли их в самом начале, по

аналогии с умеренными фагами) или интеграционные вирусы. Эти агенты

вызывают образование принципиально другого комплекса вирус-клетка, в

котором происходит объединение, интеграция геномов микроорганизма и клетки-

хозяина.

Геном - не очень четкое понятие. Именно поэтому генетики его, как

правило, не употребляют. Вирусологов дно устраивает, хотя смысл этого

термина вполне генетический. Два генома в одной системе это значит: два

разных хранителя наследственной информации в клетке (ДНК клетки и ДНК или

РНК вируса), два самостоятельных механизма транскрипции этой информации (то

есть отдельные информационные РНК клетки и вируса), два самостоятельных

механизма репликации (умножения) нуклеиновых кислот - клетки и вируса, два

отдельных процесса трансляции белков в рибосомах, которые делают и

клеточные и вирусные белки.

Два генома и две разные судьбы. Вирус продолжается в потомстве, клетка

чаще всего убита и гибнет. Геном вируса одерживает верх над геномом клетки,

именно поэтому на листьях табака появляются ржавые пятна, именно поэтому

оспинами изрыты лица переболевших оспой людей, именно поэтому тяжкими

параличами отмечен полиомиелит: гибнут нервные клетки спинного мозга. Так

бывает при взаимодействии вирулентного вируса с чувствительной клеткой. А

что же происходит при интеграции геномов и что это такое вообще?

В 1935 году для Зильбера это было лишь состояние вируса, который так

тесно связан с клеткой, что не может быть отделен от нее фильтрованием.

Позднее речь стала идти уже не о вирусе в целом, а только о его нуклеиновой

кислоте. Ясно, что это могло случиться, когда роль нуклеиновых кислот в

наследственности стала наполняться современным содержанием. Вирусологи

сыграли в этом важнейшем для всей биологии событии выдающуюся роль.

Еще в 1952 году американские исследователи А. Херши и М. Чейз изучали

взаимодействия вируса-бактериофага Т2 и кишечной палочки, помечая

радиоактивной меткой либо белок, либо нуклеиновую кислоту вируса. Опыты

неизменно убеждали, что в клетку кишечной палочки проникает в основном ДНК

бактериофага, именно она ответственна за появление новых вирусных частиц.

Не забывайте, идет только 1952 год! Уотсон и Крик еще бьются над разгадкой

структуры ДНК. О роли вирусных нуклеиновых кислот в то время вообще толком

ничего не знали...

И вдруг... для того, чтобы произошло заражение клетки и началась

болезнь и бурное появление новых вирусов, вовсе не обязательно наличие

цельного вируса, достаточно лишь его нуклеиновой кислоты. Через несколько

лет этот вывод был блистательно подтвержден А. Гирером и Г. Шраммом в ФРГ и

X. Френкель-Конратом в США. Из вирусов мозаичной болезни табака удалось

выделить нуклеиновую кислоту, и она одна, только она, вызывала болезнь и

разрушение клеток. Открытие в 1956-1957 годах инфекционности некоторых

вирусных нуклеиновых кислот стало весьма важной вехой в истории

вирусологии.

Вскоре установили, что инфекционные процессы, вызванные нуклеиновыми

кислотами и цельными вирусами, существенно отличаются, хотя эти различия

носили весьма своеобразный характер. При заражении нуклеиновыми кислотами

скрытый период болезни сокращался на треть, хотя объяснить - почему, никто

пока не может. Предположение, что ускоренная репродукция связана с

отсутствием необходимости "раздеваться", не может считаться

удовлетворительным, поскольку не надо "раздеваться" только микропопуляции

вируса, вызывавшей инфицирование. Но эти несколько тысяч или сот тысяч

вирионов погоды не делают, их слишком мало, заболевание вызывают их

последующие генерации, которые представлены уже полноценным, вполне

"одетым" вирусом.

Различаются и некоторые другие реакции на цельный вирус и на голую

нуклеиновую кислоту. Так, например, антитела действуют только на вирус, а

вот фермент рибонуклеаза, напротив, только на вирусную РНК. Но важно

подчеркнуть еще раз: различия носили непринципиальный характер.

Итак, к началу шестидесятых годов стало ясно, что молекулы РНК вируса

табачной мозаики, полиомиелита, энцефалита и некоторых других обладают

самостоятельной инфекционной активностью. Оказалось, что границы живого

могут быть отодвинуты даже не к вирусам, а к вирусным нуклеиновым кислотам.

Но если так, неизбежно встали новые вопросы: только ли вирусная

нуклеиновая кислота - единственный носитель инфекционных свойств вируса,

способный осуществлять заражение без участия белка, или белок все же в

естественных условиях как-то участвует в этом? Одно дело - в пробирке, in

votro, другое - в жизни.

Бурные, ожесточенные дискуссии вирусологов напоминали порой ристалища

философов. В октябре 1962 года на конференции в Институте вирусологии имени

Д. И. Ивановского всерьез обсуждали, что может и чего не может сделать

голая вирусная нуклеиновая кислота, всегда или иногда играет свою

удивительную роль и какова эта роль...

Две точки зрения столкнулись на конференции - Л. А. Зильбера и А. А.

Смородинцева.

По мнению Зильбера, именно нуклеиновая кислота вирусов способствует

возникновению стойких изменений наследственности клеток и разнообразных

болезненных, патологических процессов. Он говорил: "Оказалось возможным,

например, превратить нетоксикогенный (неядовитый) штамм дифтерийного

микроба в токсигенный (ядовитый), инфицировав его фагом, выделенным из

токсикогенного штамма. Нуклеиновая кислота фага, являющаяся его

генетическим элементом, интегрируется (объединяется) с геномом бактерийной

клетки, изменяя ее свойства и делая ее резистентной (стойкой. - Д. Г., Вл.

С.) к повторному воздействию фага".

Но может ли внесение дополнительной генетической информации вызвать

изменения в животных клетках? Некоторые факты заставляют думать, что круг

интеграционных заболеваний более широк. Представление об опухолях как

интеграционных заболеваниях создает новые аспекты изучения их патогенеза,

профилактики и лечения. "Несмотря на гипотетичность некоторых суждений, -

сказал Зильбер в заключение, - приведенные данные основаны на точных

фактах... И это явится стимулом к широкому развертыванию исследований в

новых направлениях".

А. А. Смородинцев возражал против стремления возводить вирусные

нуклеиновые кислоты в ранг абсолютно самостоятельных инфекционных агентов,

способных выходить из зараженных клеток и циркулировать в организме в

качестве полноценных возбудителей. По его мнению, "участие нуклеиновых

кислот в явлениях репродукции вирусов не дает оснований к переоценке их

роли в естественном развитии острых инфекционных процессов, обусловленных

участием зрелых вирусных частиц, способных полноценно проникнуть в

чувствительные клетки и дифференцировать чувствительные и резистентные

ткани".

Забегая вперед, скажем, что правы были оба, каждый по-своему. Через

несколько лет они дали более точные формулировки, учитывающие мнения

оппонентов. Зильбер подчеркнул, что острая вирусная инфекция не относится к

"интеграционным болезням", а Смородинцев согласился с тем, что "роль

вирусных нуклеиновых кислот может быть учтена как существенный или даже

главный фактор развития вирусных опухолей..."

Это сближение крайних точек зрения объяснялось накоплением огромного

количества новых фактов об особенностях разных вирусов. Оказалось, что в

одних случаях нуклеиновая кислота вируса действительно индуцирует острый

процесс, разрушение клеток. Это нуклеиновая кислота инфекционных

(вирулентных) вирусов, в других - она интегрируется с клеточным геномом.

Таковы нуклеиновые кислоты "умеренных" фагов, это было известно. Но может

ли такой процесс иметь место при взаимодействии вирусов и клеток высших

животных и человека?

...1964 год. Москва. Ученые, собравшиеся со всех концов планеты,

отмечали столетие со дня рождения Д. И. Ивановского. Доклад Л. А. Зильбера

носил странное название: "Неинфекционные вирусы". К этой необычной группе

вирусов он отнес все ДНК-содержащие онкогенные вирусы. Ученый сказал тогда

буквально следующее: "...можно считать доказанным, что механизм их действия

на клетку заключается в основном в интеграции их нуклеиновой кислоты с

геномом клетки, благодаря чему в клетке возникают наследственные изменения,

выводящие клетку из соподчинения системам, регулирующим клеточный рост".

"То, что вы имеете в виду, - горячо возражал профессор В. Л. Рыжков, -

есть гибридизация на молекулярном уровне. Но гибрид между человеком и

вирусом немыслим, это абракадабра, с точки зрения генетика!".

Прошло несколько лет, и интеграция геномов вируса и клетки получила

четкое экспериментальное подтверждение. К счастью, это произошло еще при

жизни Зильбера, в середине 60-х годов, и было доказано на модели

паповавирусов.

Странное название "папова" образовано из первых слогов названий ДНК-

содержащих онкогенных вирусов папилломы, полиомы, вакулиолизирующего вируса

(ПАНОВА).

Именно тогда было установлено, что ДНК паповавирусов действительно

встраивается (интегрирует) в ДНК хромосом клеточных ядер. При этом она

теряет способность самостоятельно удваиваться и давать жизнь новым вирусам.

Отныне она реплицируется только вместе с хромосомой клетки-хозяина! Это и

означает интеграцию двух геномов: онкогенного вируса и клетки-хозяина. Это

Страницы: 1, 2, 3, 4