рефераты бесплатно

МЕНЮ


Роль материнского генома в развитии потомка

ний и животных. Английский исследователь Беррел сопоставил структуру од-

ного из митохондриальных генов теленка с последовательностью аминокислот в

кодируемой этим геном субъединице цитохромоксидазы. Оказалось, что гене-

тический код митохондрий крупного рогатого скота (как и человека) не просто

отличается от универсального, он “идеален”, т.е. подчиняется следующему пра-

вилу: “если два кодона имеют два одинаковых нуклеотида, а третьи нуклеоти-

ды принадлежат к одному классу (пуриновых — А, Г, или пиримидиновых — У,

Ц), то они кодируют одну и ту же аминокислоту”. В универсальном коде есть

два исключения из этого правила: триплет АУА кодирует изолейцин, а кодон

АУГ — метионин, в то время как в идеальном коде митохондрий оба эти трип-

лета кодируют метионин; триплет УГГ кодирует лишь триптофан, а триплет УГА

— стоп-кодон. В универсальном коде оба отклонения касаются прин-ципиальных

моментов синтеза белка: кодон АУГ — инициирующий, а стоп-кодон УГА

останавливает синтез полипептида. Идеальный код присущ не всем описанным

митохондриям, но ни у одной из них нет универсального кода. Мож-но сказать,

что митохондрии говорят на разных языках, но никогда — на языке ядра.

Различия между “универсальным” генетическим кодом и двумя

митохондриальными кодами

|Кодон |Митохондриальный |Митохондриальный |“Универсальный”|

| |код млекопитающих |код дрожжей | |

| | | |код |

|UGA |Trp |Trp |Stop |

|AUA |Met |Met |Ile |

|CUA |Leu |Thr |Leu |

|AGA |Cmon |Arg |Arg |

|AGG | | | |

Как уже говорилось, в митохондриальном геноме позвоночных есть 22 ге-

на тРНК. Каким же образом такой неполный набор обслуживает все 60 кодонов

для аминокислот (в идеальном коде из 64 триплетов четыре стоп-кодона, в уни-

версальном — три)? Дело в том, что при синтезе белка в митохондриях упроще-

ны кодон-антикодонные взаимодействия — для узнавания используется два из

трех нуклеотидов антикодона. Таким образом, одна тРНК узнает все четыре

представителя кодонового семейства, отличающиеся только третьим нуклеоти-

дом. Например, лейциновая тРНК с антикодоном ГАУ встает на рибосоме на-

против кодонов ЦУУ, ЦУЦ, ЦУА и ЦУГ, обеспечивая безошибочное включе-ние

лейцина в полипептидную цепь. Два других лейциновых кодона УУА и УУГ

узнаются тРНК с антикодоном ААУ. В целом, восемь разных молекул тРНК узнают

восемь семейств по четыре кодона в каждом, и 14 тРНК узнают разные пары

кодонов, каждая из которых шифрует одну аминокислоту.

Важно, что ферменты аминоацил-тРНК-синтетазы, ответственные за при-

соединение аминокислот к соответствующим тРНК митохондрий, кодируются в

ядре клетки и синтезируются на рибосомах эндоплазматической сети. Таким

образом, у позвоночных животных все белковые компоненты митохондриаль-ного

синтеза полипептидов зашифрованы в ядре. При этом синтез белков в ми-

тохондриях не подавляется циклогексимидом, блокирующим работу эвкариоти-

ческих рибосом, но чувствителен к антибиотикам эритромицину и хлорамфени-

колу, ингибирующим белковый синтез в бактериях. Этот факт служит одним из

аргументов в пользу происхождения митохондрий из аэробных бактерий при

симбиотическом образовании эвкариотических клеток.

Значение наличия собственной генетической системы для митохондрий

Почему митохондриям необходима собственная генетическая система, тогда как

другие органеллы, например пероксисомы и лизосомы ее не имеют? Этот вопрос

совсем не тривиален, так как поддержание отдельной генетической сис-темы

дорого обходится клетке, если учесть необходимое количество дополни-тельных

генов в ядерном геноме. Здесь должны быть закодированы рибосом-ные белки,

аминоацил-тРНК-синтетазы, ДНК- и РНК-полимеразы, ферменты процессинга и

модификации РНК и т. д. Большинство изученных белков из митохондрий

отличаются по аминокислотной последовательности от своих аналогов из других

частей клетки, и есть основание полагать, что в этих органе-ллах очень мало

таких белков, которые могли бы встретиться еще где-нибудь. Это означает,

что только для поддержания генетической системы митохондрий в ядерном

геноме должно быть несколько десятков дополнительных генов.При-чины такого

“расточительства” неясны, и надежда на то, что разгадка будет найдена в

нуклеотидной последовательности митохондриальной ДНК, не опра-вдалась.

Трудно представить себе, почему образующиеся в митохондриях бел-ки должны

непременно синтезироваться именно там, а не в цитозоле.

Обычно существование генетической системы в энергетических органеллах

объясняют тем, что некоторые из синтезируемых внутри органеллы белков

слишком гидрофобны, чтобы пройти сквозь митохондриальную мембрану из-вне.

Однако изучение АТР-синтетазного комплекса показало, что такое объясне-ние

неправдоподобно. Хотя отдельные белковые субъединицы АТР-синтетазы весьма

консервативны в ходе эволюции, места их синтеза изменяются. В хлоропластах

несколько довольно гидрофильных белков, в том числе четыре из пяти

субъединиц F1-ATPазной части комплекса, образуются на рибосомах внутри

органеллы. Напротив, у гриба Neurospora и в животных клетках весьма

гидрофобный компонент (субъединица 9) мембранной части АТРазы синтези-

руется на рибосомах цитоплазмы и лишь после этого переходит в органеллу.

Различную локализацию генов, кодирующих субъединицы функционально

эквивалентных белков у разных организмов, трудно объяснить с помощью какой

бы то ни было гипотезы, постулирующей определенные эволюционные

преимущества современных генетических систем митохондрий и хлоропластов.

Учитывая все вышесказанное, остается только предположить, что

генетическая система митохондрий представляет собой эволюционный тупик. В

рамках эндо-симбиотической гипотезы это означает, что процесс переноса

генов эндосимбионта в ядерный геном хозяина прекратился раньше, чем был

полностью завершен.

Цитоплазматическая наследственность

Последствия цитоплазматической передачи генов для некоторых животных,

в том числе и для человека, более серьезны, нежели для дрожжей. Две

сливающиеся гаплоидные дрожжевые клетки имеют одинаковую величину и вносят

в образующуюся зиготу одинаковое количество митохондриальной ДНК. Таким

образом, у дрожжей митохондриальный геном наследуется от обоих родителей,

которые вносят равный вклад в генофонд потомства (хотя, спустя несколько

генераций отдельные потомки нередко будут содержать митохондрии только

одного из родительских типов). В отличие от этого у высших животных

яйцеклетка вносит в зиготу больше цитоплазмы чем спермий, а у некоторых

животных спермии могут вообще не вносить цитоплазмы. Поэтому можно думать,

что у высших животных митохондриальный геном будет передаваться только от

одного родителя (а именно по материнской линии); и действительно, это было

подтверждено экспериментами. Оказалось, например, что при скрещивании крыс

двух лабораторных линий с митохондриальной ДНК, слегка различающейся по

пocледовательности нуклеотидов (типы А и В), получается потомство, содержа-

щее митохондриальную ДНК только материнского типа.

Цитоплазматическая наследственность, в отличие от ядерной, не под-

чиняется законам Менделя. Это связано с тем, что у высших животных и расте-

ний гаметы от разных полов содержат несопоставимые количества митохон-дрий.

Так, в яйцеклетке мыши имеется 90 тыс. митохондрий, а в сперматозоиде —

лишь четыре. Очевидно, что в оплодотворенной яйцеклетке митохондрии

преимущественно или только от женской особи, т.е. наследование всех мито-

хондриальных генов материнское. Генетический анализ цитоплазматической

наследственности затруднен из-за ядерно-цитоплазматических взаимодействий.

В случае цитоплазматической мужской стерильности мутантный митохон-

дриальный геном взаимодействует с определенными генами ядра, рецессивные

аллели которых необходимы для развития признака. Доминантные аллели этих

генов как в гомо-, так и в гетерозиготном состоянии восстанавливают фертиль-

ность растений вне зависимости от состояния митохондриального генома.

Хотелось бы остановиться на механизме материнского наследования генов

путем приведения конкретного примера. Для того чтобы окончательно и

бесповоротно понять механизм неменделевского (цитоплазматического)

наследования митохондриальных генов, рассмотрим, что происходит с такими

генами, когда две гаплоидные клетки сливаются, образуя диплоидную зиготу. В

случае когда одна дрожжевая клетка несет мутацию, определяющую

резистентность митохондриального белкового синтеза к хлорамфениколу, а

другая - клетка дикого типа - чувствительна к этому антибиотику: мутантные

гены легко выявить, выращивая дрожжи на среде с глицеролом, использовать

который способны только клетки с интактными митохондриями; поэтому в

присутствии хлорамфеникола на такой среде смогут расти только клетки,

несущие мутантный ген. Наша диплоидная зигота вначале будет иметь

митохондрии как мутантного, так и дикого типа. От зиготы в результате

митоза отпочкуется диплоидная дочерняя клетка, которая будет содержать лишь

небольшое число митохондрий. После нескольких митотических циклов в конце

концов какая-то из новых клеток получит все митохондрии либо мутантного,

либо дикого типа. Поэтому все потомство такой клетки будет иметь

генетически идентичные митохондрии. Такой случайный процесс, в результате

которого образуется диплоидное потомство содержащее митохондрии только

одного типа, называют митотической сегрегацией. Когда диплоидная клетка с

одним лишь типом митохондрий претерпевает мейоз, все четыре дочерние

гаплоидные клетки получают одинаковые митохондриальные гены. Этот тип

наследования называют неменделев ским или цитоплазматическим в отличие от

менделевского наследования ядерных генов. Передача генов по

цитоплазматическому типу означает, что изучаемые гены находятся в

митохондриях.

Изучение геномов митохондрий, их эволюции, идущей по специфическим

законам популяционной генетики, взаимоотношений между ядерными и мито-

хондриальными генетическими системами, необходимо для понимания слож-ной

иерархической организации эвкариотической клетки и организма в целом.

С определенными мутациями в митохондриальной ДНК или в ядерных генах,

контролирующих работу митохондрий, связывают некоторые наслед-ственные

болезни и старение человека. Накапливаются данные об участии де-фектов

мтДНК в канцерогенезе. Следовательно, митохондрии могут быть ми-шенью

химиотерапии рака. Имеются факты о тесном взаимодействии ядерного и

митохондриального геномов в развитии ряда патологий человека. Множес-

твенные делеции мтДНК обнаружены у больных с тяжелой мышечной слабос-тью,

атаксией, глухотой, умственной отсталостью, наследующихся по аутосомно-

доминантному типу. Установлен половой диморфизм в клинических проявлениях

ишемической болезни сердца, что скорее всего обусловлено мате-ринским

эффектом — цитоплазматической наследственностью. Развитие ген-ной терапии

внушает надежду на исправление дефектов в геномах митохон-дрий в обозримом

будущем.

Как известно, для того чтобы проверить функцию одного из компонентов

многокомпонентной системы, необходимой становится ликвидация даного

компонента с последующим анализом произошедших изменений. Так как темой

даного реферата является указание роли материнского генома для развития

потомка, логично было бы узнать о последствиях нарушений в составе

митохондриального генома вызванных различными факторами. Инструментом для

изучения вышеуказанной роли оказался мутационный процесс, а интересующими

нас последствиями его действия стали т.н. митохондриальные болезни.

Митохондриальные болезни представляют собой пример цитоплазмати-ческой

наследственности у человека, а точнее «органелльной наследствен-ности». Это

уточнение следует сделать,т.к. теперь доказано существование, по крайней

мере, у некоторых организмов, цитоплазматических наследственных

детерминант, не связанных с клеточными органеллами, - цитогенов(С.Г. Инге-

Вечтомов, 1996).

Митохондриальные болезни - гетерогенная группа заболеваний,

обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами

митохондрий и нарушением тканевого дыхания. Для постановки диагноза

митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический,

клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ. Основным

биохимическим признаком митохондриальной патологии является развитие лактат-

ацидоза, обычно выявляется гиперлактатацидемия в сочетании с

гиперпируватацидемией. Число различных вариантов достигло 120 форм.

Отмечается стабильное повышение концентрации молочной и пировиноградной

кислот в цереброспинальной жидкости.

Митохондриальные болезни (МБ) представляют собой существенную про-

блему для современной медицины. По способам наследственной передачи среди

МБ выделяют заболевания, наследуемые моногенно по менделевскому типу, при

которых в связи с мутацией ядерных генов либо нарушаются структура и

функционирование митохондриальных белков, либо изменяется экспрессия

митохондриальной ДНК, а также болезни, вызываемые мутациями митохондри-

альных генов, которые в основном передаются потомству по материнской линии.

Данные морфологических исследований, свидетельствующие о грубой

патологии митохондрий: анормальная пролиферация митохондрий, полимор-физм

митохондрий с нарушением формы и размеров, дезорганизация крист, скопления

аномальных митохондрий под сарколеммой, паракристаллические включения в

митохондрии, наличие межфибриллярных вакуолей

Формы митохондриальных заболеваний

1. Митохондриальные болезни, вызванные мутациями митохондриальной ДНК

1.1.Болезни, обусловленные делециями митохондриальной ДНК

1.1.1.Синдром Кернса-Сейра

Заболевание проявляется в возрасте 4-18 лет, прогрессирующая наружная

офтальмоплегия, пигментный ретинит, атаксия, интенционный тремор,

атриовентрикулярная блокада сердца, повышение уровня белка в цереброспи-

нальной жидкости более 1 г\л, "рваные" красные волокна в биоптатах скелет-

ных мышц

1.1.2.Синдром Пирсона

Дебют заболевания с рождения или в первые месяцы жизни, иногда возможно

развитие энцефаломиопатий, атаксии, деменции, прогрессирующей наружной

офтальмоплегии, гипопластическая анемия, нарушение экзокринной функции

поджелудочной железы, прогрессирующее течение

2.Болезни, обусловленные точковыми мутациями митохондриальной ДНК

2.1.Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера

Материнский тип наследования, острое или подострое снижение остроты зре-ния

на один или оба глаза, сочетание с неврологическими и костно-суставными

нарушениями, микроангиопатия сетчатки, прогрессирующее течение с возмо-

жностью ремиссии или восстановления остроты зрения, дебют заболевания в

возрасте 20-30 лет

2.2.Синдром NAPR (невропатия, атаксия, пигментный ретинит)

Материнский тип наследования, сочетание нейропатии, атаксии и пигментного

ретинита, задержка психомоторного развития, деменция, наличие "рваных"

красных волокон в биоптатах мышечной ткани

2.3.Синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия, "рваные" красные волокна)

Материнский тип наследования, дебют заболевания в возрасте 3-65 лет, мио-

клоническая эпилепсия, атаксия, деменция в сочетании с нейросенсорной глу-

хотой, атрофией зрительных нервов и нарушениями глубокой чувствительно-сти,

лактат-ацидоз, при проведении ЭЭГ обследования выявляются генерализо-ванные

эпилептические комплексы, "рваные" красные волокна в биоптатах скелетных

мышц, прогрессирующее течение

2.4.Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз,

инсультоподобные эпизоды)

Материнский тип наследования, дебют заболевания в возрасте до 40 лет, непе-

реносимость физических нагрузок, мигренеподобные головные боли с тошно-той

и рвотой, инсультоподобные эпизоды, судороги, лактат-ацидоз, "рваные"

красные волокна в биоптатах мышц, прогрессирующее течение.

3.Патология, связанная с дефектами межгеномной коммуникации

3.1.Синдромы множественных делеций митохондриальной ДНК

Блефароптоз, наружная офтальмоплегия, мышечная слабость, нейросенсорная

глухота, атрофия зрительных нервов, прогрессирующее течение, "рваные" крас-

ные волокна в биоптатах скелетных мышц, снижение активности ферментов

дыхательной цепи.

3.2.Синдром делеции митохондриальной ДНК

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Клинические формы:

3.2.1.Фатальная инфантильная

а) тяжелая печеночная недостаточность б)гепатопатия в)мышечная гипотония

Дебют в периоде новорожденности

3.2.2.Врожденная миопатия

Выраженная мышечная слабость, генерализованная гипотония, кардиомиопа-тия и

судороги, поражение почек, глюкозурия, аминоацидопатия, фосфатурия

3.2.3.Инфантильная миопатия

возникает в первые 2 года жизни, прогрессирующая мышечная слабость, атро-

фия проксимальных групп мышц и утрата сухожильных рефлексов, течение быстро

прогрессирующее, летальный исход в первые 3 года жизни.

4.Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями ядерной ДНК

4.1.Заболевания, связанные с дефектами дыхательной цепи

4.1.1.Дефицит комлекса 1 (NADH:CoQ-редуктаза)

Начало заболевания до 15 лет, синдром миопатии, задержка психомоторного

развития, нарушение сердечно-сосудистой системы, судороги, резистентные к

терапии, множественные неврологические нарушения, прогрессирующее тече-ние

4.1.2.Дефицит комплекса 2 (сукцинат-CoQ-редуктаза)

Характеризуется синдромом энцефаломиопатии, прогрессирующие течение, су-

дороги, возможно развитие птоза

4.1.3.Дефицит комплекса 3 (CoQ-цитохром С-оксидоредуктаза)

Мультисистемные нарушения, поражение различных органов и систем,с вовле-

чением центральной и периферической нервной системы, эндокринной систе-мы,

почек, прогрессирующее течение

4.1.4.Дефицит комплекса ( цитохром С-оксидаза)

4.1.4.1.Фатальный инфантильный врожденный лактат-ацидоз

Митохондриальная миопатия с почечной недостаточностью или кардиомиопа-тия,

дебют в неонатальном возрасте, выраженные дыхательные нарушения, диффузная

мышечная гипотония, течение прогрессирующее, летальный исход на первом году

жизни.

4.1.4.2.Доброкачественная инфантильная мышечная слабость

Атрофии, при адекватном и своевременном лечении возможна быстрая стаби-

лизация процесса и выздоровление к 1-3 годам жизни

5.Синдром Менкеса (трихополиодистрофия)

Резкая задержка психомоторного развития, отставание в росте, нарушение рос-

та и дистрофические изменения волос,

6. Митохондриальные энцефаломиопатии

6.1.Синдром Лея (подострая невротизирующая энцефаломиелопатия)

Проявляется после 6 месяцев жизни, мышечная гипотония, атаксия, нистагм,

пирамидные симптомы, офтальмоплегия, атрофия зрительных нервов, часто от-

мечается присоединение кардиомиопатии и легкого метаболического ацидоза

6.2.Синдром Альперса (прогрессирующая склерозирующая полидистрофия)

Дегенерация серого вещества мозга в сочетании с циррозом печени, дефицит

комплекса 5 (АТФ-синтетаза), задержка психомоторного развития, атаксия,

деменция, мышечная слабость, течение заболевания прогрессирующее, небла-

гоприятный прогноз

6.3.Дефицит Коэнзима-Q

Метаболические кризы, мышечная слабость и утомляемость, офтальмоплегия,

глухота, снижение зрения, инсультоподобные эпизоды, атаксия, миоклонус-

эпилепсия, поражение почек: глюкозурия, аминоацидопатия, фосфатурия, эндо-

кринные нарушения, прогрессирующее течение, снижение активности фермен-тов

дыхательной цепи

7.Заболевания, связанные с нарушением метаболизма молочной и

пировиноградной кислот

7.1.Дефицит пируваткарбоксилазы

Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неоната-льном

периоде, симптомокомплекс "вялого ребенка", судороги, резистентные к

терапии, высокие концентрации кетоновых тел в крови, гипераммониемия, ги-

перлизинемия, снижение активности пируваткарбоксилазы в скелетных мышцах

7.2.Дефицит пируватдегидрогеназы

Проявление в неонатальном периоде, черепно-лицевая дизморфия, судороги,

резистентные к терапии, нарушение дыхания и сосания, симптомокомплекс "вя-

лого ребенка", дисгинезии мозга, выраженный ацидоз с высоким содержанием

лактата и пирувата

7.3.Снижение активности пируватдегидрогеназы

Проявление на первом году жизни, микроцефалия, задержка психомоторного

развития, атаксия, мышечная дистония, хореоатетоз, лактат-ацидоз с высоким

содержанием пирувата

7.4.Дефицит дигидролипоилтрансацетилазы

Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неонатальном

периоде, микроцефалия, задержка психомоторного развития, мышечная гипотония

с последующим повышением мышечного тонуса, атрофия дисков зрительных

нервов, лактат-ацидоз, снижение активности дигидролипоилтранс-ацетилазы

7.5.Дефицит дигидролипоилдегидрогеназы

Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания на первом году

жизни, симптомокомплекс "вялого ребенка", дисметаболические кризы со рво-

той и диареей, задержка психомоторного развития, атрофия дисков зрительных

нервов, лактат-ацидоз, повышение содержания в сыворотке крови аланина, ?-

кетоглутарата, ?-кетокислот с разветвленной цепью, снижение активности ди-

гидролипоилдегидрогеназы

8.Заболевания, обусловленные дефектами бета-окисления жирных кислот

8.1.Недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназы с длинной углеродной цепью

Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в первые месяцы

жизни, метаболические кризы со рвотой и диареей, симптомокомплекс "вялого

ребенка", гипогликемия, дикарбоксиловая ацидурия, снижение актив-ности

ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью

8.2.Недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназы со средней углеродной цепью

Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неонатальном

периоде или первые месяцы жизни, метаболические кризы со рвотой и диареей,

мышечная слабость и гипотония, часто развивается синдром внезапной смерти,

гипогликемия, дикарбоксиловая ацидурия, снижение активности ацетил-CoA-

дегидрогеназы жирных кислот со средней углеродной цепью

8.3. Недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных кислот с короткой

углеродной цепью

Аутосомно-рецессивный тип наследования, различный возраст дебюта

заболевания, снижение толерантности к физическим нагрузкам, метаболичес-кие

кризы со рвотой и диареей, мышечная слабость и гипотония, увеличение

экскреции с мочой метилсукциновой кислоты, ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных

кислот с короткой углеродной цепью

8.4.Множественная недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназ жирных кислот

Неонатальная форма: черепно-лицевая дизморфия, дисгинезии мозга, тяжелая

гипогликемия и ацидоз, злокачественное течение, снижение активности всех

ацетил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот,

Инфантильная форма: симптомокосплекс "вялого ребенка", кардиомиопатия,

метаболические кризы, гипогликемия и ацидоз

8.5.Снижение активности всех ацетил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот

Форма с поздним дебютом: периодические эпизоды мышечной слабости, мета-

болические кризы, гипогликемия и ацидоз менее выражены, интеллект сохра-

нен,

9.Ферментопатии цикла Кребса

9.1.Дефицит фумаразы

Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неонатальном

периоде или периоде новорожденности, микроцефалия, генерализованная мы-

шечная слабость и гипотония, эпизоды летаргии, быстро прогрессирующая эн-

цефалопатия, неблагоприятный прогноз

9.2.Дефицит сукцинатдегидрогеназы

Редкое заболевание, характеризующееся прогрессирующей энцефаломиопатией

9.3.Дефицит альфа-кетоглутаратдегидрогеназы

Аутосомно-рецессивный тип наследования, неонатальный дебют заболевания,

микроцефалия, симптомокомплекс "вялого ребенка", эпизоды летаргии, лактат-

ацидоз, быстро прогрессирующее течение, снижение содержания ферментов цикла

Кребса в тканях

9.4.Синдромы дефицита карнитина и ферментов его метаболизма

Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферразы-1, аутосомно-рецессивный тип

наследования, ранний дебют заболевания, эпизоды не кетонемической гипогли-

кемической комы, гепатомегалия, гипертриглицеридемия и умеренная гиперам-

мониемия, снижение активности карнитин-пальмитоилтрансферразы-1 в

фибробластах и клетках печени

9.5.Дефицит карнитин-ацилкарнитин-транслоказы

Ранний дебют заболевания, сердечно-сосудистые и дыхательные нарушения,

симптомокомплекс "вялого ребенка", эпизоды летаргии и комы, повышение

концентрации эфиров карнитина и длинной углеродной цепью на фоне сниже-ния

свободного карнитина в сыворотке крови, снижение активности карнитин-

ацилкарнитин-транслоказы

9.6.Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферразы-2

Аутосомно-рецессивный тип наследования, мышечная слабость, миалгии,

миоглобинурия, снижение активности карнитин-пальмитоилтрансферразы-2 в

скелетных мышцах

9.7.Почечный дефект транспортной системы карнитина

Аутосомно-рецессивный тип наследования, миопатический симптомокомплекс,

эпизоды вялости и летаргии, кардиомиопатия, эпизоды гипогликемии, снижение

уровня карнитина в сыворотке крови и увеличение его экскреции с мочой.

Проанализировав такой ‘страшный’ список патологий, связанных с теми

или другими изменениями функционирования митохондриального(и не только)

генома возникают определенные вопросы. Что же собой представляют продукты

митохондриальных генов и в каких именно супермега-жизненноважных клеточных

процессах они принимают участие?

Как оказалось, некоторые из вышеперечисленных патологий могут возни-

кать при нарушениях синтеза 7 субъединиц НАДН-дегидрогеназного комплек-са,

2 субъединиц АТФ-синтетазы, 3 субъединиц цитохром-с-оксидазы и 1

субъединицы убихинол-цитохром-с-редуктазы(цитохром b), которые и являют-ся

генными продуктами митохондрий. Исходя из этого можно сделать вывод о

существовании ключевой роли данных белков в процессах клеточного дыхания,

окисления жирных кислот и синтеза АТФ, переноса электронов в электронтран-

спортной системе внутренней мт мембраны, функционирования антиоксидант-ной

системы и т.д.

Судя по последним данным о механизмах апоптоза, многие ученые пришли

к выводу о наличии центра контроля апоптоза именно в лице митохондрий...

Роль митохондриальных белков также была показана при применении

антибиотиков, блокирующих мт синтез. Если клетки человека в культуре ткани

обработать антибиотиком, например тетрациклином или хлорамфениколом, то

после одного-двух делений их рост прекратится. Это связано с ингибированием

митохондриального белкового синтеза, приводящим к появлению дефектных

митохондрий и как следствие к недостаточному образованию АТР. Почему же

тогда антибиотики можно использовать при лечении бактериальных инфекций?

Есть несколько ответов на этот вопрос:

1. Некоторые антибиотики (такие, как эритромицин) не проходят через

внутрен-нюю мембрану митохондрий млекопитающих.

2. Большинство клеток нашего тела не делятся или делятся очень медленно,

поэтому столь же медленно происходит и замена существующих митохондрий

новыми (во многих тканях половина митохондрий заменяется примерно за

пять дней или еще дольше). Таким образом, количество нормальных

митохондрий снизится до критического уровня только в том случае, если

блокада митохондриального белкового синтеза будет поддерживаться на

протяжении многих дней.

3. Определенные условия внутри ткани препятствуют проникновению некоторых

препаратов в митохондрии наиболее чувствительных клеток. Например,

высокая концентрация Са2+ в костном мозге приводит к образованию Са2+-

тетрациклинового комплекса, который не может проникнуть в быстро

делящиеся (и потому наиболее уязвимые) предшественники клеток крови.

Эти факторы дают возможность использовать некоторые препараты, ингиби-

рующие митохондриальный синтез белка, в качестве антибиотиков при лечении

высших животных. Только два таких препарата оказывают побочное действие:

длительное лечение большими дозами хлорамфеникола может привести к

нарушению кроветворной функции костного мозга (подавить образование

эритроцитов и лейкоцитов), а длительное применение тетрациклина - к

поврежде-нию кишечного эпителия. Но в обоих случаях еще не вполне ясно,

вызываются ли эти побочные эффекты блокадой биогенеза митохондрий или

какими-то иными причинами.

Вывод

Структурно-функциональные особенности мт генома состоят в следу-ющем.

Во-первых, установлено, что мтДНК передается от матери всем ее

потомкам и от ее дочерей всем последующим поколениям, но сыновья не

передают свою ДНК (материнское наследование). Материнский характер

наследования мтДНК, вероятно, связан с двумя обстоятельствами: либо доля

отцовских мтДНК так мала (по отцовской линии может передаваться не

более одной молекулы ДНК на 25 тыс. материнских мтДНК), что они не могут

быть выявлены существующими методами, либо после оплодотворения блоки-

руется репликация отцовских митохондрий. Во-вторых, отсутствие комбинати-

вной изменчивости — мтДНК принадлежит только одному из родителей, сле-

довательно рекомбинационные события, характерные для ядерной ДНК в мейо-зе,

отсутствуют, а нуклеотидная последовательность меняется из поколения в

поколение только за счет мутаций. В-третьих, мтДНК не имеет интронов

(большая вероятность, что случайная мутация поразит кодирующий район ДНК),

защитных гистонов и эффективной ДНК-репарационной системы —все это

определяет в 10 раз более высокую скорость мутирования, чем в ядерной ДНК.

В-четвертых, внутри одной клетки могут сосуществовать одновременно

нормальные и мутантные мтДНК —явление гетероплазмии (присутствие толь-ко

нормальных или только мутантных мтДНК называется гомоплазмией). Наконец, в

мтДНК транскрибируются и транслируются обе цепи, а по ряду ха-рактеристик

генетический код мтДНК отличается от универсального (UGA кодирует

триптофан, AUA кодирует метионин, AGA и AGG являются стоп-

кодонами).

Эти свойства и вышеуказанные функции мт-генома сделали иссле-дование

изменчивости нуклеотидной последовательности мтДНК неоценимым инструментом

для врачей, судебных медиков, биологов-эволюционистов,

представителей исторической науки в решении своих специфических задач.

Начиная с 1988 г., когда было открыто, что мутации генов мтДНК лежат в

основе митохондриальных миопатий (J.Y. Holt et al., 1988) и наследственной

оптической нейропатии Лебера (D.C. Wallace, 1988), дальнейшее систематичес-

кое выявление мутаций мт-генома человека привело к формированию концеп-ции

митохондриальных болезней (МБ). В настоящее время патологические му-тации

мтДНК открыты в каждом типе митохондриальных генов.

Список литературы

1. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород, Сорос. образоват. журн.

2. Ленинджер А. Основы биохимии: В трех томах, М.: Мир, 1985-1986.

3. Nicholes D.G. Bioenergetics, An Introd. to the Chemiosm. Th., Acad.

Press, 1982.

4. Stryer L. Biochemistry, 2nd ed. San Fransisco, Freeman, 1981.

5. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. М., 1989.

6. Бакеева Л.Е., Ченцов Ю.С. Митохондриальный ретикулум: Строение и

некоторые функции // Итоги науки. Общие проблемы биологии. 1989

7. Ченцов Ю.С. Общая цитология. М.: Изд-во МГУ, 1995

8. Пузырев В.П., Голубенко М.В., Фрейдин М.Б. Сфера компетенции митохон-

дриального генома // Вестн. РАМН, 2001. ‹ 10. С. 31—43.

9. Holt I.J, Harding A.E., Morgan-Hughes I.A. Deletion of muscle

mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature, 1988,

331:717-719.

10. Баранов В.С. и др. Геном человека и гены предрасположенности. СПб.,

2000

11. Минченко А.Г., Дударева Н.А. Митохондриальный геном. Новосибирск, 1990.

12. Гвоздев В.А. // Сорос. образоват. журн. 1999. №10. С.11—17.

13. Маргелис Л. Роль симбиоза в эволюции клетки. М., 1983.

14. Скулачев В.П. // Сорос. образоват. журн. 1998. №8. С.2—7.

15. Игамбердиев А.У. // Сорос. образоват. журн. 2000. №1. С.32—36.

Киевский Национальный Университет им. Тараса Шевченка

Биологический факультет

Реферат

на тему:

“Роль материнского генома в развитии потомка”

студента IV курса

кафедры биохимии

Фролова Артема

Киев 2004

План:

Вступление..................................................................

.............1

Симбиотическая теория происхождения митохондрий......2

Роль клеточного ядра в биогенезе

митохондрий...................................5

Транспортные системы

митохондрий.....................................................7

Размеры и форма митохондриальных геномов..................10

Функционирование митохондриального генома...............14

Значение наличия собственной генетической системы для

митохондрий.................................................................

.............19

Цитоплазматическая наследственность..............................20

Страницы: 1, 2, 3


Copyright © 2012 г.
При использовании материалов - ссылка на сайт обязательна.