Биологическое окисление
Витамин РР (никотиновая кислота, никотинамид, ниацин) называют
антипеллагрическим витамином (от итал. Preventive pellagra –
«предотвращающий пеллагру»), поскольку его отсутствие является причиной
заболевания, называемого пеллагрой.
Никотиновая кислота известна давно, однако только в 1937 году она была
выделена К. Эльвегеймом из экстракта печени и было показано, что введение
никотиновой кислоты (или ее амида - никотинамида) или препаратов печени
предохраняет от развития или излечивает от пеллагры.
Никотиновая кислота представляет собой соединение пиридинового ряда,
содержащее карбоксильную группу (никотинамид отличается наличием амидной
группы).
Витамин РР мало растворим в воде (порядка 1%), но хорошо растворим в
водных растворах щелочей. Никотиновая кислота кристаллизуется в виде белых
игл.
Наиболее характерными признаками пеллагры (от итал. pelle agra
-шершавая кожа), являются поражения кожи (дерматиты), желудочно-кишечного
тракта (диарея) и нарушения нервной деятельности (деменция).
Дерматиты чаще всего симметричны и поражают те участки кожи, которые
подвержены влиянию прямых солнечных лучей: тыльную поверхность кистей рук,
шею, лицо; кожа становится красной, затем коричневой и шершавой. Поражения
кишечника выражаются в развитии анарексии, тошноты и болей в области
живота, поноса. Диарея приводит к обезвоживанию организма. Слизистая
оболочка толстого кишечника сначала воспаляется, затем изъязвляется.
Специфичными для пеллагры являются стоматиты, гингивиты, поражения языка со
вздутием и трещинами. Поражения мозга выражаются в головных болях,
головокружениях, повышенной раздражимости, депрессии и других симптомах,
включая психозы, психоневрозы, галлюцинации и другие. Симптомы пеллагры
особенно резко выражены у больных с недостаточным белковым питанием.
Установлено, что это объясняется недостатком триптофана, который является
предшественником никотинамида, частично синтезируемого в тканях человека и
животных, а также недостатком ряда других витаминов.
Витамин РР играет роль кофермента в НАД-зависимых дегидрогеназах
(участниках тканевого дыхания), метаболизме углеводов и аминокислот, НАДФ-
зависимых ферментах (пентозного шунта и синтеза липидов), НМН-зависимых
энзимах (алкогольдегидрогеназа и маликфермент). Не менее важна роль его,
как субстрата поли-АДФ-рибозилирования. Данный процесс участвует в сшивке
хромосомных разрывов и в работе репаразной системы, а также имеет (при
нехватке НАД) ключевое значение в механизме некробиоза и апоптоза клеток,
особенно – высокоаэробных.[6,2000]
Показано, что ряд дегидрогеназ используют только НАД или НАДФ, другие
могут катализировать окислительно-восстановительные реакции в присутствии
любого из них. В процессе биологического окисления НАД и НАДФ выполняют
роль промежуточных переносчиков электронов и протонов между окисляемым
субстратом и флавиновыми ферментами.
Основными источниками никотиновой кислоты и ее амида являются рис,
хлеб, картофель, мясо, печень, почки, морковь и другие продукты.[18,1989]
Микросомальное окисление.
Монооксигеназные реакции.
Живые организмы содержат группу многочисленных и разнообразных
ферментов, получивших название монооксигеназ. В типичном случае один атом
кислородной молекулы обнаруживается в новой гидроксидной группе субстрата,
другой – восстанавливается до воды в процессе реакции. В соответствии с
этим реакция должна протекать при участии фермента, субстрата, кислородаи
какого-либо восстанавливающего агента.
Допамин-(-монооксигеназа, присутствующая в мозге и в хромаффинной
ткани, катализирует гидроксилирование 3,4-диоксифенилэтиламина до
норадреналина.
Фенолмонооксигеназы имеются у бактерий, растений, насекомых, а также в
печени и коже млекопитающих. Полимеризация о-хинона, образовавшегося в
результате цепочки реакции, катализируемых этими ферментами, лежит в основе
образования меланина.[7,2000]
Диоксигеназные реакции.
Ферменты, катализирующие реакции, в которых оба атома молекулярного
кислорода встраиваются в продукты реакции, называются диоксигеназами.
Известные в настоящее время ферменты этой группы могут содержать в качестве
активной группы гем или негемовое железо, а для действия некоторых
необходим (-кетоглутарат.
Железо-(-кетоглутаратдиоксигеназы – железозависимые ферменты,
катализирующие гидроксилирование субстрата в ходе процесса, в котором (-
кетоглутарат подвергается окислительному декарбоксилированию до сукцината:
М + О2 + (-кетоглутарат[pic] М-ОН + сукцинат + СО2 [5,2000]
Цитохромы – ферменты редокс-цепи.
Дальнейший перенос электронов от КоQН2 на О2 осуществляет система
цитохромов. Данная система состоит из ряда гемсодержащих белков
(гемпротеинов), открытых в 1886 году К. Мак-Мунном. Все они имеют
простетическую геминовую группу, близкую к гему гемоглобина. Цитохромы
отличаются друг от друга не только простетической группой, но и белковыми
компонентами. Все цитохромы, особенно в восстановленной форме, имеют
характерные спектры поглощения, величины окислительно-восстановительных
потенциалов также неодинаковы.
В имеющем широкое распространение механизме гидроксилирования путем
введения одного атома кислорода функциональный атом железа находится в
гемовой группе цитохрома – цитохрома Р450. Эти цитохромы обнаруживаются в
мембранах печеночной ЭПС, в митохондриях коры надпочечников, в почечной
щеточной кайме и в плазматических мембранах различных бактерий.
Катализируемая реакция такая же, как у всех других монооксигеназ.
МН + О2 + 2е + 2Н+ (МОН + Н2О
Цитохромы Р450 из печени относятся к числу индуцируемых ферментов; это
означает, что количество присутствующего фермента может увеличиваться в 25
раз при введении одного из многочисленных чужеродных соединений, например
фенобарбитала или метилхолантрена. Цитохромы обезвреживают ксенобиотики, а
также лимитируют время, в течение которого могут сохранять свою активность
некоторые наркотики. Лечение некоторых форм острой интоксикации может быть
облегчено введением индуктора, который в этом случае вообще безвреден.
Цитохромы Р450 коры надпочечников находятся в митохондриальной
мембране, где два отдельных фермента катализируют соответственно
расщепление боковых цепей холестерина до прегненолона и реакции
гидроксилирования различных стероидов.[2,1994]
Цитохром Р450 катализирует образование гидроксильных групп при синтезе
желчных кислот, стероидных гормонов, при катаболизме ряда веществ и обмене
чужеродных соединений.
Первая, обнаруженная в микросомах электронпереносящая система – это
система восстановления цитохрома b5 за счет NADH; цитохром b5
восстанавливается NADH-цитохром b5-редуктазой, содержащей на молекуле один
FAD, который совершает циклические переходы между полностью восстановленной
и окисленной формами. Цитохром b5 прочно связан с ЭПС своей обширной
гидрофобной областью. Хотя наружная поверхность области цитохрома, где
находится гем, гидрофильна, она лежит в глубокой гидрофобной щели, причем
карбоксильные группы пропионовой кислоты ориентированы наружу.
Восстановленный цитохром b5 медленно самоокисляется с образованием
супероксидного аниона. Этот механизм может быть основным генератором
супероксида в клетках печени.[11,1989]
Пероксидазный путь использования кислорода.
Молекулярный кислород является парамагнитным, потому что он содержит
два неспаренных электрона с параллельно ориентированными спинами. Эти
электроны находятся на разных орбиталях , поскольку два электрона не могут
занимать одну и ту же орбиталь, если только их спины не противоположны.
Соответственно восстановление кислорода путем прямого введения пары
электронов в его частично заполненные орбитали невозможно без «обращения»
спина одного из двух электронов. Спиновой запрет восстановления может быть
преодолен последовательным добавлением одиночных электронов. Полное
восстановление О2 до 2Н2О требует 4 электрона; при одноэлектронном
восстановлении в качестве промежуточных продуктов возникают супероксид,
пероксид водорода и гидроксидный радикал. Эти продукты очень
реакционноспособны, и их присутствие может представлять угрозу для
целостности живых систем. На самом деле ОН – наиболее мутагенный продукт
ионизирующей радиации – представляет собой чрезвычайно мощный окислитель,
который может атаковать все органические соединения. Одноэлектронное
восстановление кислорода инициирует цепь реакций, которые ведут к
образованию ОН:
О2 + е ( О2[pic] (1)
О2[pic] + Н[pic] (НО2 (2)
О2[pic]+ НО2 + Н[pic] ( Н2О2+О2 (3) [14,1996]
Супероксид-анион, образуемый в реакции (1), может протонироваться до
гидропероксидного радикала (2). Реакция (3) представляет собой спонтанную
дисмутацию, приводящую к образованию Н2О2+О2. Совокупность этих реакций
дает основание предполагать, что любая система, продуцирующая О2[pic],
будет также вскоре содержать Н2О2.
Ксантиноксидаза, альдегидоксидаза и многочисленные флавопротеиды
образуют О2[pic] и Н2О2, что происходит и при самопроизвольном окислении
гемоглобина, ферредоксинов, восстановленных цитохромом b5 гидрохинонов,
тетрагидроптеридинов и адреналина. Угроза для клеток, возникающая из-за
реакционноспособности О2[pic]и Н2О2, устраняется действием ферментов,
эффективно обезвреживающих эти соединения.[14,1996]
Ферментативная антиоксидантная защита.
Супероксиддисмутазы катализируют реакцию
О2[pic] + О2[pic]+ 2Н[pic]( Н2О2 + О2
Эти ферменты найдены во всех дышащих клетках, а также в различных
факультативно анаэробных бактериях. Супероксиддисмутазы – металлоферменты.
Их каталитический цикл включает восстановление и окисление иона металла,
например Cu, Mn или Fe, на активном центре.
Каталазная активность наблюдается почти во всех животных клетках и
органах. Печень, эритроциты и почки – богатые источники каталаз. Эта
активность также обнаруживается во всех растительных материалах и в
большинстве микроорганизмов, кроме облигатных анаэробов. В каждом случае
каталаза, вероятно, предотвращает аккумуляцию вредного Н2О2, образуемого
при аэробном окислении восстановленных флавопротеидов и из О2[pic]. Одна
молекула каталазы может разложить 44000 молекулы Н2О2 в секунду. Фактически
фермент почти не требует энергии активации, и скорость реакции полностью
определяется диффузией. Каталаза реагирует с Н2О2 с образованием
относительно стабильного фермент-субстратного комплекса.
Хотя пероксидазы встречаются относительно редко в животных тканях, в
печени и почках обнаружена слабая пероксидазная активность. Лейкоциты
содержат вердопероксидазу, которая ответственна за пероксидазную активность
гноя. Клетки фагоцитов содержат миелопероксидазу, которая окисляет ионы
галогенов, например I[pic], до свободного галогена – эффективного
бактерицидного агента.
Каталазную и пероксидазную реакции можно записать следующим образом:
НО ОН О
+ [pic] 2Н2О +
НО ОН О
НО ОН О
+ R[pic] 2Н2О + R
НО ОН О [5,2000]
Неферментативная антиоксидантная защита.
Аскорбиновая кислота (витамин С).
Витамин С легко окисляется до дегидроаскорбиновой кислоты, которая
нестабильна в щелочной среде, в которой происходит гидролиз лактонного
кольца с образованием дикетогулоновой кислоты.
Аскорбиновая кислота необходима для различных биологических
окислительных процессов. Витамин активирует окисление n-оксифенилпирови-
ноградной кислоты гомогенатами печени. В присутствии кислорода растворы,
содержащие ферро-ионы и аскорбат, катализируют гидроксилирование ряда
соединений. Витамин является антиоксидантом, участвует в метаболизме
фенилаланина, тирозина, пептидных гормонов, в синтезе жиров и белков,
необходим для образования коллагена, способствует сохранению целостности
соединительной и остеоидной тканей, обладает антиканцерогенным действием,
предотвращая образование канцерогенных нитрозаминов, участвует в
распределении и накоплении железа.[17,1995]
Витамин Е.
Витамин был выделен из масла зародышей пшеничных зерен в 1936 году и
получил название токоферол. Семь токоферолов, производных исходного
соединения токола, найдены в природных источниках; среди них наибольшее
распространение и наибольшую биологическую активность имеет (-токоферол.
Токоферолы обозначаются греческими буквами: альфа, бета, гамма и
дельта.[18,1989]
Витамин защищает клеточные структуры от разрушения свободными
радикалами, участвует в биосинтезе гема, препятствует тромбообразованию,
участвует в синтезе гормонов, поддерживает иммунитет, обладает
антиканцерогенным эффектом, обеспечивает нормальное функционирование мышц.
Рисунок 6. Механизм действия витамина.[8,2000]
Ткани животных с недостаточностью витамина Е, особенно сердечная и
скелетные мышцы, более быстро потребляют кислород, чем ткани нормальных
животных. (-Токоферол нелегко подвергается обратимому окислению.
Увеличенное потребление кислорода мышцами при недостаточности витамина
связаны, по-видимому, с пероксидным окислением ненасыщенных жирных кислот.
В других тканях, например в печени, это приводит к нарушению структуры
митохондрий и снижению дыхания. Имеются данные о том, что пероксидное
окисление ненасыщенных жирных кислот в эндоплазматическом ретикулуме
мышечных клеток приводит к освобождению лизосомальных гидролаз, в
результате развивается мышечная дистрофия. Все проявления недостаточности
витамина представляет собой вторичные явления, обусловленные отсутствием
торможения пероксидного окисления полиненасыщенных жирных кислот.
Классическим проявлением недостаточности витамина Е у лабораторных
животных является бесплодие. У самцов наиболее ранним наблюдаемым признаком
недостаточности является неподвижность сперматозоидов. Наблюдается также
ряд других изменений: дегенерация эпителия почечных канальцев,
депигментация передних зубов. Другим проявлением недостаточности витамина Е
является гемолиз эритроцитов in vitro в присутствии пероксидов или
производных аллоксана. У крыс с продолжительной недостаточностью витамина
развивается мышечная дистрофия с явлениями прогрессирующего паралича задних
конечностей, понижается содержание креатина в мышцах, возникает
креатинурия и несколько снижается экскреция креатинина. Могут также
развиваться явления недостаточности витамина А вследствие окислительной
деструкции последнего из-за отсутствия в рационе витамина, обладающего
антиоксидантными свойствами. Проявлениями гипервитаминоза являются тошнота,
головокружение и тахикардия.[6,2000]
Витамин Р.
Витамин Р (рутин, цитрин) был выделен в 1936 году А. Сент-Дьёрдьи из
кожуры лимона. Под термином «витамин Р» объединяется группа веществ со
сходной биологической активностью: катехины, халконы, флавины и др. Все они
обладают Р-витаминной активностью и в основе их структуры лежит
дифенилпропановый углеродный «скелет» хромона или флавона (общее название
«биофлавоноиды»).
Биофлавоноиды стабилизируют основное вещество соединительной ткани
путем ингибирования гиалуронидазы, что подтверждается данными о
положительном влиянии Р-витаминных препаратов, как и аскорбиновой кислоты,
на профилактику и лечение цинги, ревматизма, ожогов и др. Эти данные
указывают на тесную функциональную связь витаминов С иР в окислительно-
восстановительных процессов организма.
При недостаточности биофлавоноидов или отсутствии их в пище повышается
проницаемость кровеносных сосудов, сопровождающаяся кровоизлияниями и
кровотечениями, отмечается также общая слабость, быстрая утомляемость и
боли в конечностях.
Основными источниками витамина являются растительные продукты питания
(в частности, овощи и фрукты), в которых содержится много витамина С.
Витаминная промышленность выпускает ряд препаратов с Р-витаминной
активностью: чайные катехины, рутин, гесперидин, нарингин и
другие.[18,1989]
Заключение.
Проблема, освещенная в данной работе, на сегодняшний день является
очень важным разделом в биохимии, где, несмотря на достигнутые успехи,
остается множество вопросов и пробелов.
Знание вопросов биоорганической химии является нужным и важным в
практике каждого врача, так как активное развитие фармакологии и появление
множества новых препаратов позволяет, зная биохимию процессов, протекающих
в организме, воздействовать на них и лечить многие заболевания на клеточном
уровне, стимулируя энергетические процессы на уровне митохондрий.
Любая внезапная смерть связана с гипоксией, которая сопровождается
накоплением в организме большого количества молочной кислоты за счет
подавления функции челночных механизмов, и как следствие - возникает
ацидоз. При гипоксии неограниченно образуются свободные радикалы и
интенсивно протекает перикисное окисление липидов с последующим необратимым
повреждением клеток. Изучение нарушений механизмов биологического окисления
и способов коррекции является важным при лечении патологий сердечно-
сосудистой и дыхательной систем, возрастных патологиях, воспалениях. Особо
важное значение имеют эти знания в реанимации, при наркозах, так как
уровень молочной кислоты значительно возрастает во время операций под
наркозом, например кетамином или этраном, под влиянием наркотических
веществ происходит разобщение процессов окисления и фосфорилирования. Вот
почему так важно иметь в распоряжении наиболее полные знания и
информативные данные, оценка которых может обеспечить максимальные
возможности прогноза течения заболевания.
Список литературы:
1. Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж.
Молекулярная биология клетки: В 3-х т.,2-е изд., пер.и доп. Т.1.
Пер. с англ. – М.: Мир, 1994 – 517 с., ил.
2. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. Екатеринбург:
Издательско-полиграфическое предприятие «Уральский рабочий». -
1994 – 384 с.
3. Виноградов А.Д. Митохондриальная АТФ-синтезирующая машина:
пятнадцать лет спустя.//Биохимия. – 1999 – Т.64. Вып.11 – с.1443-
1456
4. Галкин М.А., Сыроешкин А.В. Кинетический механизм реакции синтеза
АТФ, катализируемый митохондриальной F0-F1-АТФазой.//Биохимия. –
1999 – Т.64.Вып 10 – с.1393-1403
5. Гринстейн Б., Гринстейн А. Наглядная биохимия. – М.: «Медицина»
2000 – с.68-69, 84-85
6. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2. Основы
патохимии. – СПб. – 2000 – 384 с.
7. Козинец Г.И. Физиологические системы человека. – М.: «Триада-Х»
- 2000 – с.156-164
8. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л. Профилактика
дефицита витаминов и микроэлементов у детей (справочное пособие
для врачей). – Москва, 2000
9. Ленинджер А. Основы биохимии. – М.: Мир – 1991 – 384 с.
10. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В2-
х т. Т.1.Пер с англ.: - М.: Мир – 1993 – 384 с.
11. Николаев А.Я. Биологическая химия. Учеб. для мед. спец. Вузов –
М.: Высшая школа. – 1989 – 495с.
12. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. – М.: Медицина. – 1992
– 288 с.
13. Самарцев В.Н. Жирные кислоты как разобщители окислительного
фосфорилирования.// Биохимия. – 2000 – Т.65.Вып.9 – с.1173-1189
14. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло.// Соросовский
образовательный журнал. – 1996 - №3 – с.4-10
15. Скулачев В.П. Эволюция биологических механизмов запасания
энергии.// Соросовский образовательный журнал. – 1997 - №5 – с.11-
19
16. Скулачев В.П. Стратегии эволюции и кислород.// Природа. – 1998 -
№12 – с.11-20
17. Тутельян В.А., Алексеева И.А. Витамины антиоксидантного ряда:
обеспеченность населения и значение в профилактике хронических
заболеваний.// Клиническая фармакология и терапия. – 1995 - №4
(1) – с.90-95
18. Шилов П.И., Яковлев Т.Н. Основы клинической витаминологии. – Л.:
Медицина – 1989 – 343 с.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5
|