рефераты бесплатно

МЕНЮ


Алкалоиды - производные индола

Алкалоиды - производные индола

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия

Фармацевтический факультет

Кафедра фармакогнозии

Шутов Роман Вадимович

3 курс, 397 группа

Алкалоиды – производные индола

Курсовая работа

Руководитель: Шеховцова Елена Григорьевна

Санкт-Петербург

2002

Оглавление

|Введение………………………………………………………………………………….. |3 |

|Общая характеристика алкалоидов – производных индола…………….…………. |4 |

|Определение и классификация………..…………………………….…………. |4 |

|Распространение в природе…………………………………………….……… |6 |

|Накопление в растениях……………….…………….…………………….…… |6 |

|Общие пути биосинтеза………………………………………………………... |7 |

|Качественный анализ……………………………………….……….….………. |9 |

|Количественный анализ………………….………………….……….….….….. |10|

|Основные направления медицинского применения……………….…………. | |

|Лекарственные растения и сырье, содержащие |11|

|алкалоиды – производные индола…………………………….……………….. | |

|2.1. Род Чилибуха – Strychnos sp……………….………………………..…………. | |

|Таксономия и внешнее описание……………………………………. |13|

|Географическое распространение и местообитание……………….. | |

|Определение сырья…………………………………………………… |13|

|Заготовка………………………………………………………………. | |

|Внешний вид сырья………………………………………………..…. |13|

|Микроскопический анализ сырья………………………….………… | |

|Химический состав…………………………………………………… |13|

|Биосинтез стрихнина…………………………………………….…… | |

|Доказательство строения стрихнина………………………..……….. |13|

|Качественный анализ…………………………………………………. | |

|Количественный анализ…………………………………………..….. |13|

|Числовые показатели…………………………………………………. | |

|Хранение…………………………………………………………….… |13|

|Фармакологические свойства и медицинское применение………... | |

|Другие представители рода Strychnos……………………….….…... |15|

|Заключение…………………………………………………………………………….… | |

|Список использованной литературы……………………………………….…………... |15|

| | |

| |17|

| | |

| |18|

| | |

| |20|

| | |

| |21|

| | |

| |22|

| | |

| |22|

| | |

| |22|

| | |

| |23|

| | |

| |25|

| | |

| |26|

Введение

Лекарственные растения применялись для лечения различных болезней

задолго до того, как были открыты их действующие вещества, а тем более, до

того как были синтезированы новые препараты и фактически они и были первыми

средствами для лечения различного рода недугов. Вместе с тем своей

актуальности фитотерапия не потеряла до сих пор. В современной научной

медицине используется свыше 250 растений, обладающих тем или иным

терапевтическим действием, которое определяется входящими в их состав

биологически активными веществами. Несмотря на то, что термин «действующие

вещества», считается несколько устаревшим, т.к. действие растительных

препаратов – комплексное и определяется суммой веществ, все-таки есть ряд

групп веществ, для которых действие чистого вещества и эффект

фитопрепарата, содержащего это вещество в достаточной степени сходны.

Наиболее известной группой таких веществ являются алкалоиды, действие

которых часто проявляется в минимальных количествах.

Самой многочисленной группой алкалоидов являются производные индола,

весьма разнообразные по химическому строению, распространению и

фармакологическому действию. Многие из них наглядно демонстрируют верность

утверждения, приписываемого основателю йатрохимии Парацельсу: «Одно и то же

вещество одновременно может являться и лекарством, и ядом, все дело только

в дозе». Этот принцип в полной мере применялся как в средние века, при

решении вопросов престолонаследия, так и в современной медицине, где

лекарственные препараты на основе этих алкалоидов зачастую спасают

человеческие жизни.

Ряд алкалоидов имеет важное социально-уголовное значение, являясь

психотропными веществами, вызывающими болезненное пристрастие – наркоманию,

хотя они и уступают в этом отношении изохинолиновым опийным алкалоидам.

Знать все эти нюансы обращения с ядовитыми, сильнодействующими,

наркотическими и психотропными веществами – одна из первейших задач любого

медицинского работника, обязанного свято соблюдать главный принцип

Гиппократа: «Не навреди!».

Многих современных ученых волнует проблема изучения этой тонкой грани

между терапевтическим и токсическим действием веществ, применительно к

веществам растительного происхождения, содержащих в своем составе

определенную химическую структуру, а именно индольное ядро, а также

выяснение связи между химическим строением вещества и его фармакологическим

действием.

Кроме того, интерес представляет также биогенез этих зачастую довольно

сложных соединений, структура, а тем более метаболизм в растении которых

нередко остается невыясненным даже после нескольких десятилетий усиленного

научного поиска.

В данной работе сделана попытка осветить общие вопросы классификации и

биогенеза индольных алкалоидов, их фитохимический анализ и краткая

фармакологическая характеристика. Во второй части более детально

рассмотрена конкретная группа индольных алкалоидов, вместе с растениями –

источниками этих алкалоидов, также с более подробным изучением проблемы их

медицинского применения.

1. Общая характеристика алкалоидов – производных индола.

1.1. Определение и классификация.

Как известно, алкалоиды (от араб. alkali – щелочь и греч. eidos – вид,

подобный) – обширная группа природных азотсодержащих соединений основного

характера. По классификации А.П. Орехова, в основе которой лежит структура

азотсодержащих гетероциклов, индольные алкалоиды – азотсодержащие природные

соединения, имеющие в своей структуре индольный цикл (1).

Индольные алкалоиды – самая многочисленная группа алкалоидов,

насчитывающая свыше 900 соединений, разделенных на 28 подгрупп.

В основу классификации индольных алкалоидов положена их химическая

структура. Практически все они содержат 2 атома азота, один из которых

является индольным азотом, другой почти всегда отделен от (-положения

индольного ядра двухуглеродной цепью и может находиться в боковой

алифатической цепи или каком-либо гетероцикле. Всего выделяют 5 основных

классов индольных алкалоидов (2):

1. производные индолалкиламина – триптамина:

[pic]

2. производные (-карболина:

[pic]

3. производные физостигмина:

[pic]

4. производные эрголина:

[pic]

5. монотерпеноидные индольные алкалоиды – наиболее разнообразный тип,

охватывающий большую часть всех индольных алкалоидов. Г.В.

Лазурьевский делит их на 7 групп, в зависимости от структуры

терпеноидной части (3).

Группа стрихнина:

[pic]

Группа аспидоспермина:

[pic]

Группа сарпагина.

Группа коринантеина:

[pic]

Группа аймалицина:

[pic]

Группа ибогаина:

[pic]

Группа иохимбана:

[pic]

Как уже отмечалось, на сегодняшний день таких групп выделено более 20.

Кроме того, отдельно упоминаются дигидроиндольные алкалоиды – беталаины,

биогенетически отличающиеся от индольных (1).

1.2. Распространение в природе.

Будучи самой многочисленной группой алкалоидов, индольные алкалоиды

широко распространены в растительном мире. Известно около 40 семейств, в

которые входят виды, продуцирующие эти алкалоиды, однако в отдельных

семействах, как правило, встречается всего 1-2 вида, в которых

обнаруживаются эти алкалоиды. Исключением являются тропические растения

порядка горечавковые – Gentianales: кутровые – Apocynaceae, насчитывающие

73 продуцирующих вида, логаниевые – Loganiaceae – 40 видов, мареновые –

Rubiaceae – 72 вида, мальпигиевые – Malpighiaceae. У видов этих семейств

обнаружены в основном монотерпеноидные алкалоиды, у которых к индольному

кольцу присоединены различные 4-, 5-, 6-членные углеродные циклы (3).

Довольно богато индольными алкалоидами и семейство бобовых, в котором

свыше 60 видов содержат алкалоиды этой группы, но в данном случае они, в

основном, простые по строению (4).

Есть малочисленные семейства, в которых, тем не менее, велика доля

алкалоидоносных видов. Таково, например, семейство страстоцветные –

Passifloraceae.

Встречаются индольные алкалоиды и в грибах, например в спорынье –

Claviceps purpurea (Fries) Tulasne. из класса сумчатых грибов – Ascomycetes

(5).

Есть данные о наличии индольных алкалоидов животного происхождения, в

частности, в слизи, выделяемой тропическими лягушками, обнаружены вещества

курареподобного действия (6).

1.3. Накопление в растениях.

В начале вегетации до появления листьев алкалоиды из корней, семян и

коры переходят в ростки. В подземных органах число и сумма алкалоидов

уменьшаются, в коре их число остается прежним, но сумма также уменьшается.

Качественные и количественные изменения алкалоидного состава продолжаются в

течение всего периода вегетации. К концу вегетации в растениях

накапливается максимальное количество смеси оснований. Далее их количество

начинает уменьшаться, алкалоиды накапливаются в зимующей части растения

для перехода в следующее поколение – в семена, в подземную часть, у

древесных пород – в кору. В естественно отмерших частях растения алкалоидов

практически не остается. Вместе с тем не исключено, что алкалоиды в этих

органах могут разрушаться самостоятельно, на фоне накопления их в зимующих

органах (7).

Подвижность алкалоидов в растениях вызывается не только

онтогенетическими факторами, но также географическим положением и влиянием

факторов окружающей среды (5).

Большинство растений–источников индольных алкалоидов – тропические

растения, деревья или кустарники, ареал которых расположен главным образом

в юго-восточной части Азии, Северной Австралии и Океании. Эти растения

содержат достаточно сложные по своей структуре полициклические алкалоиды.

При продвижении на север общее количество алкалоидов снижается, а их

структура несколько упрощается и представлена в основном (-карболиновыми

алкалоидами. Это связано со снижением скорости обмена и интенсивности

включения терпеноидных структур в молекулу алкалоида (3),(8).

1.4. Общие пути биосинтеза.

Все индольные алкалоиды в биогенетически являются производными

аминокислоты триптофана (8). Сама аминокислота не является незаменимой для

растений и синтезируется из хоризмовой кислоты – метаболита шикиматного

пути биосинтеза ароматических аминокислот (5).

Дальнейшие превращения триптофана могут идти по нескольким путям. В

большинстве случаев первой реакцией является его декарбоксилирование с

образованием биогенного амина – триптамина (1):

[pic]

Далее возможно несколько вариантов превращений: триптамин может

алкилироваться по аминогруппе и гидроксилироваться в бензольное кольцо, в

результате чего образуется группа простейших индольных алкалоидов –

индолалкиламины (8):

[pic]

Группировки R1 и R2 почти всегда представлены метильными или этильными

радикалами, R3, R4 и R5 – гидрокси- или метоксигруппами.

Триптамин может циклизоваться с образованием структуры физостигмина (8):

[pic]

Образование иной циклической структуры из триптамина возможно после его

предварительного ацилирования с помощью активированного ацетила – ацетил

KoA.

[pic]

После циклизации образуется гармалин – родоначальник обширной группы (-

карболиновых алкалоидов.

[pic]

Далее он может окисляться в гарман (I) или восстанавливаться в

тетрагидрогарман (II), а также образовывать более сложные структуры при

соединении с другими соединениями, например бревиколлин (III), образующийся

в осоке парвской – Carex brevicollis D.C., структура которого включает

кроме гармана еще и пирролидиновое ядро (6),(9).

[pic] [pic] [pic]

Наиболее интересен биосинтез терпеноидных алкалоидов. Он заключается в

конденсации триптамина с циклическим иридоидным альдегидом – секологанином:

[pic]

На первой стадии образуется шиффово основание, которое по механизму

реакции Манниха – Шпенглера циклизуется с образованием стриктозидина

(винкозида) - родоначальника всех монотерпеноидных индольных алкалоидов

(10):

[pic]

Особое место в биосинтезе индольных алкалоидов занимает биосинтез

эрголиновых алкалоидов. В первую очередь он отличается от всех остальных

путей тем, что в метаболизм включается непосредственно аминокислота

триптофан, а не триптамин. Вначале, в результате взаимодействия триптофана

и структурной единицы терпенов - диметилаллилпирофософата образуется 4-

диметилаллилтриптофан, который в дальнейшем претерпевает последовательное

замыкание двух связей и декарбоксилирование. После окисления боковой

метильной группы образуется лизергиновая кислота, которая, соединяясь с

рядом аминокислот, образует уникальную группу пептидных алкалоидов,

встречающихся только в склероциях спорыньи – Claviceps purpurea (Fries)

Tulasne (11):

[pic]

Относительно роли индольных алкалоидов в растении есть предположение,

что их образование оберегает растения от избыточного накопления

гетероауксина – фитогормона, стимулятора роста растений, т.е. алкалоиды

выполняют регуляторную функцию (3).

Регуляция биосинтеза и метаболизма алкалоидов происходит либо по

аминокислотному пути, либо через белковый (энзиматический) путь.

О взаимосвязи между биосинтезом алкалоидов и пулом свободных аминокислот

свидетельствуют данные об увеличении содержания алкалоидов в 2 раза при

добавлении в среду ткани катарантуса розового – Catharanthus roseus (L.)

G.Don больших количеств триптофана. В опытах с некоторыми штаммами введение

экзогенного триптофана позволило достичь трехкратного увеличения содержания

серпентина и аймалицина.

Увеличение пула свободных аминокислот наблюдается при ингибировании

синтеза белка различными веществами.

Что касается активации биосинтеза, то получен целый ряд данных,

свидетельствующих о том, что участие аминокислот в образовании алкалоидов

не ограничивается только ролью предшественников, субстрата для биосинтеза.

Напротив имеются указания на то, что аминокислоты являются индукторами

ферментов биосинтеза алкалоидов и, следовательно, выполняют определенную

регуляторную функцию в их биосинтезе. Однако при высоких концентрациях

триптофана наблюдается снижение образования алкалоидов, без нарушения роста

и развития растений, что исключает токсическое влияние триптофана на

растение и позволяет сделать вывод о репрессии ферментов, ответственных за

синтез этих алкалоидов.

Регуляция образования алкалоидов осуществляется также путем

аллостерического ингибирования ключевых ферментов их биосинтеза конечными

продуктами реакций. Так, в опытах с культурой ткани барвинка розового было

Страницы: 1, 2, 3


Copyright © 2012 г.
При использовании материалов - ссылка на сайт обязательна.