Алкалоиды - производные индола
Алкалоиды - производные индола
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия
Фармацевтический факультет
Кафедра фармакогнозии
Шутов Роман Вадимович
3 курс, 397 группа
Алкалоиды – производные индола
Курсовая работа
Руководитель: Шеховцова Елена Григорьевна
Санкт-Петербург
2002
Оглавление
|Введение………………………………………………………………………………….. |3 |
|Общая характеристика алкалоидов – производных индола…………….…………. |4 |
|Определение и классификация………..…………………………….…………. |4 |
|Распространение в природе…………………………………………….……… |6 |
|Накопление в растениях……………….…………….…………………….…… |6 |
|Общие пути биосинтеза………………………………………………………... |7 |
|Качественный анализ……………………………………….……….….………. |9 |
|Количественный анализ………………….………………….……….….….….. |10|
|Основные направления медицинского применения……………….…………. | |
|Лекарственные растения и сырье, содержащие |11|
|алкалоиды – производные индола…………………………….……………….. | |
|2.1. Род Чилибуха – Strychnos sp……………….………………………..…………. | |
|Таксономия и внешнее описание……………………………………. |13|
|Географическое распространение и местообитание……………….. | |
|Определение сырья…………………………………………………… |13|
|Заготовка………………………………………………………………. | |
|Внешний вид сырья………………………………………………..…. |13|
|Микроскопический анализ сырья………………………….………… | |
|Химический состав…………………………………………………… |13|
|Биосинтез стрихнина…………………………………………….…… | |
|Доказательство строения стрихнина………………………..……….. |13|
|Качественный анализ…………………………………………………. | |
|Количественный анализ…………………………………………..….. |13|
|Числовые показатели…………………………………………………. | |
|Хранение…………………………………………………………….… |13|
|Фармакологические свойства и медицинское применение………... | |
|Другие представители рода Strychnos……………………….….…... |15|
|Заключение…………………………………………………………………………….… | |
|Список использованной литературы……………………………………….…………... |15|
| | |
| |17|
| | |
| |18|
| | |
| |20|
| | |
| |21|
| | |
| |22|
| | |
| |22|
| | |
| |22|
| | |
| |23|
| | |
| |25|
| | |
| |26|
Введение
Лекарственные растения применялись для лечения различных болезней
задолго до того, как были открыты их действующие вещества, а тем более, до
того как были синтезированы новые препараты и фактически они и были первыми
средствами для лечения различного рода недугов. Вместе с тем своей
актуальности фитотерапия не потеряла до сих пор. В современной научной
медицине используется свыше 250 растений, обладающих тем или иным
терапевтическим действием, которое определяется входящими в их состав
биологически активными веществами. Несмотря на то, что термин «действующие
вещества», считается несколько устаревшим, т.к. действие растительных
препаратов – комплексное и определяется суммой веществ, все-таки есть ряд
групп веществ, для которых действие чистого вещества и эффект
фитопрепарата, содержащего это вещество в достаточной степени сходны.
Наиболее известной группой таких веществ являются алкалоиды, действие
которых часто проявляется в минимальных количествах.
Самой многочисленной группой алкалоидов являются производные индола,
весьма разнообразные по химическому строению, распространению и
фармакологическому действию. Многие из них наглядно демонстрируют верность
утверждения, приписываемого основателю йатрохимии Парацельсу: «Одно и то же
вещество одновременно может являться и лекарством, и ядом, все дело только
в дозе». Этот принцип в полной мере применялся как в средние века, при
решении вопросов престолонаследия, так и в современной медицине, где
лекарственные препараты на основе этих алкалоидов зачастую спасают
человеческие жизни.
Ряд алкалоидов имеет важное социально-уголовное значение, являясь
психотропными веществами, вызывающими болезненное пристрастие – наркоманию,
хотя они и уступают в этом отношении изохинолиновым опийным алкалоидам.
Знать все эти нюансы обращения с ядовитыми, сильнодействующими,
наркотическими и психотропными веществами – одна из первейших задач любого
медицинского работника, обязанного свято соблюдать главный принцип
Гиппократа: «Не навреди!».
Многих современных ученых волнует проблема изучения этой тонкой грани
между терапевтическим и токсическим действием веществ, применительно к
веществам растительного происхождения, содержащих в своем составе
определенную химическую структуру, а именно индольное ядро, а также
выяснение связи между химическим строением вещества и его фармакологическим
действием.
Кроме того, интерес представляет также биогенез этих зачастую довольно
сложных соединений, структура, а тем более метаболизм в растении которых
нередко остается невыясненным даже после нескольких десятилетий усиленного
научного поиска.
В данной работе сделана попытка осветить общие вопросы классификации и
биогенеза индольных алкалоидов, их фитохимический анализ и краткая
фармакологическая характеристика. Во второй части более детально
рассмотрена конкретная группа индольных алкалоидов, вместе с растениями –
источниками этих алкалоидов, также с более подробным изучением проблемы их
медицинского применения.
1. Общая характеристика алкалоидов – производных индола.
1.1. Определение и классификация.
Как известно, алкалоиды (от араб. alkali – щелочь и греч. eidos – вид,
подобный) – обширная группа природных азотсодержащих соединений основного
характера. По классификации А.П. Орехова, в основе которой лежит структура
азотсодержащих гетероциклов, индольные алкалоиды – азотсодержащие природные
соединения, имеющие в своей структуре индольный цикл (1).
Индольные алкалоиды – самая многочисленная группа алкалоидов,
насчитывающая свыше 900 соединений, разделенных на 28 подгрупп.
В основу классификации индольных алкалоидов положена их химическая
структура. Практически все они содержат 2 атома азота, один из которых
является индольным азотом, другой почти всегда отделен от (-положения
индольного ядра двухуглеродной цепью и может находиться в боковой
алифатической цепи или каком-либо гетероцикле. Всего выделяют 5 основных
классов индольных алкалоидов (2):
1. производные индолалкиламина – триптамина:
[pic]
2. производные (-карболина:
[pic]
3. производные физостигмина:
[pic]
4. производные эрголина:
[pic]
5. монотерпеноидные индольные алкалоиды – наиболее разнообразный тип,
охватывающий большую часть всех индольных алкалоидов. Г.В.
Лазурьевский делит их на 7 групп, в зависимости от структуры
терпеноидной части (3).
Группа стрихнина:
[pic]
Группа аспидоспермина:
[pic]
Группа сарпагина.
Группа коринантеина:
[pic]
Группа аймалицина:
[pic]
Группа ибогаина:
[pic]
Группа иохимбана:
[pic]
Как уже отмечалось, на сегодняшний день таких групп выделено более 20.
Кроме того, отдельно упоминаются дигидроиндольные алкалоиды – беталаины,
биогенетически отличающиеся от индольных (1).
1.2. Распространение в природе.
Будучи самой многочисленной группой алкалоидов, индольные алкалоиды
широко распространены в растительном мире. Известно около 40 семейств, в
которые входят виды, продуцирующие эти алкалоиды, однако в отдельных
семействах, как правило, встречается всего 1-2 вида, в которых
обнаруживаются эти алкалоиды. Исключением являются тропические растения
порядка горечавковые – Gentianales: кутровые – Apocynaceae, насчитывающие
73 продуцирующих вида, логаниевые – Loganiaceae – 40 видов, мареновые –
Rubiaceae – 72 вида, мальпигиевые – Malpighiaceae. У видов этих семейств
обнаружены в основном монотерпеноидные алкалоиды, у которых к индольному
кольцу присоединены различные 4-, 5-, 6-членные углеродные циклы (3).
Довольно богато индольными алкалоидами и семейство бобовых, в котором
свыше 60 видов содержат алкалоиды этой группы, но в данном случае они, в
основном, простые по строению (4).
Есть малочисленные семейства, в которых, тем не менее, велика доля
алкалоидоносных видов. Таково, например, семейство страстоцветные –
Passifloraceae.
Встречаются индольные алкалоиды и в грибах, например в спорынье –
Claviceps purpurea (Fries) Tulasne. из класса сумчатых грибов – Ascomycetes
(5).
Есть данные о наличии индольных алкалоидов животного происхождения, в
частности, в слизи, выделяемой тропическими лягушками, обнаружены вещества
курареподобного действия (6).
1.3. Накопление в растениях.
В начале вегетации до появления листьев алкалоиды из корней, семян и
коры переходят в ростки. В подземных органах число и сумма алкалоидов
уменьшаются, в коре их число остается прежним, но сумма также уменьшается.
Качественные и количественные изменения алкалоидного состава продолжаются в
течение всего периода вегетации. К концу вегетации в растениях
накапливается максимальное количество смеси оснований. Далее их количество
начинает уменьшаться, алкалоиды накапливаются в зимующей части растения
для перехода в следующее поколение – в семена, в подземную часть, у
древесных пород – в кору. В естественно отмерших частях растения алкалоидов
практически не остается. Вместе с тем не исключено, что алкалоиды в этих
органах могут разрушаться самостоятельно, на фоне накопления их в зимующих
органах (7).
Подвижность алкалоидов в растениях вызывается не только
онтогенетическими факторами, но также географическим положением и влиянием
факторов окружающей среды (5).
Большинство растений–источников индольных алкалоидов – тропические
растения, деревья или кустарники, ареал которых расположен главным образом
в юго-восточной части Азии, Северной Австралии и Океании. Эти растения
содержат достаточно сложные по своей структуре полициклические алкалоиды.
При продвижении на север общее количество алкалоидов снижается, а их
структура несколько упрощается и представлена в основном (-карболиновыми
алкалоидами. Это связано со снижением скорости обмена и интенсивности
включения терпеноидных структур в молекулу алкалоида (3),(8).
1.4. Общие пути биосинтеза.
Все индольные алкалоиды в биогенетически являются производными
аминокислоты триптофана (8). Сама аминокислота не является незаменимой для
растений и синтезируется из хоризмовой кислоты – метаболита шикиматного
пути биосинтеза ароматических аминокислот (5).
Дальнейшие превращения триптофана могут идти по нескольким путям. В
большинстве случаев первой реакцией является его декарбоксилирование с
образованием биогенного амина – триптамина (1):
[pic]
Далее возможно несколько вариантов превращений: триптамин может
алкилироваться по аминогруппе и гидроксилироваться в бензольное кольцо, в
результате чего образуется группа простейших индольных алкалоидов –
индолалкиламины (8):
[pic]
Группировки R1 и R2 почти всегда представлены метильными или этильными
радикалами, R3, R4 и R5 – гидрокси- или метоксигруппами.
Триптамин может циклизоваться с образованием структуры физостигмина (8):
[pic]
Образование иной циклической структуры из триптамина возможно после его
предварительного ацилирования с помощью активированного ацетила – ацетил
KoA.
[pic]
После циклизации образуется гармалин – родоначальник обширной группы (-
карболиновых алкалоидов.
[pic]
Далее он может окисляться в гарман (I) или восстанавливаться в
тетрагидрогарман (II), а также образовывать более сложные структуры при
соединении с другими соединениями, например бревиколлин (III), образующийся
в осоке парвской – Carex brevicollis D.C., структура которого включает
кроме гармана еще и пирролидиновое ядро (6),(9).
[pic] [pic] [pic]
Наиболее интересен биосинтез терпеноидных алкалоидов. Он заключается в
конденсации триптамина с циклическим иридоидным альдегидом – секологанином:
[pic]
На первой стадии образуется шиффово основание, которое по механизму
реакции Манниха – Шпенглера циклизуется с образованием стриктозидина
(винкозида) - родоначальника всех монотерпеноидных индольных алкалоидов
(10):
[pic]
Особое место в биосинтезе индольных алкалоидов занимает биосинтез
эрголиновых алкалоидов. В первую очередь он отличается от всех остальных
путей тем, что в метаболизм включается непосредственно аминокислота
триптофан, а не триптамин. Вначале, в результате взаимодействия триптофана
и структурной единицы терпенов - диметилаллилпирофософата образуется 4-
диметилаллилтриптофан, который в дальнейшем претерпевает последовательное
замыкание двух связей и декарбоксилирование. После окисления боковой
метильной группы образуется лизергиновая кислота, которая, соединяясь с
рядом аминокислот, образует уникальную группу пептидных алкалоидов,
встречающихся только в склероциях спорыньи – Claviceps purpurea (Fries)
Tulasne (11):
[pic]
Относительно роли индольных алкалоидов в растении есть предположение,
что их образование оберегает растения от избыточного накопления
гетероауксина – фитогормона, стимулятора роста растений, т.е. алкалоиды
выполняют регуляторную функцию (3).
Регуляция биосинтеза и метаболизма алкалоидов происходит либо по
аминокислотному пути, либо через белковый (энзиматический) путь.
О взаимосвязи между биосинтезом алкалоидов и пулом свободных аминокислот
свидетельствуют данные об увеличении содержания алкалоидов в 2 раза при
добавлении в среду ткани катарантуса розового – Catharanthus roseus (L.)
G.Don больших количеств триптофана. В опытах с некоторыми штаммами введение
экзогенного триптофана позволило достичь трехкратного увеличения содержания
серпентина и аймалицина.
Увеличение пула свободных аминокислот наблюдается при ингибировании
синтеза белка различными веществами.
Что касается активации биосинтеза, то получен целый ряд данных,
свидетельствующих о том, что участие аминокислот в образовании алкалоидов
не ограничивается только ролью предшественников, субстрата для биосинтеза.
Напротив имеются указания на то, что аминокислоты являются индукторами
ферментов биосинтеза алкалоидов и, следовательно, выполняют определенную
регуляторную функцию в их биосинтезе. Однако при высоких концентрациях
триптофана наблюдается снижение образования алкалоидов, без нарушения роста
и развития растений, что исключает токсическое влияние триптофана на
растение и позволяет сделать вывод о репрессии ферментов, ответственных за
синтез этих алкалоидов.
Регуляция образования алкалоидов осуществляется также путем
аллостерического ингибирования ключевых ферментов их биосинтеза конечными
продуктами реакций. Так, в опытах с культурой ткани барвинка розового было
Страницы: 1, 2, 3
|